1、专家论坛 自身免疫性肝炎的鉴别与诊断 崔娜娜，王绮夏 上海交通大学医学院附属仁济医院 消化内科，上海市消化疾病研究所，上海 200001 摘要: 自身免疫性肝炎 ( AIH) 是一种与自身免疫反应相关的慢性持续性肝脏炎症性疾病。该病女性多发， 未经干预者有进展 为肝硬化、 肝癌的可能。组织学特征性表现为中重度界面性肝炎伴淋巴 浆细胞浸润。AIH 临床表现具有明显的异质性， 与具有 相似临床、 生化、 血清学和组织学特征的其他肝脏疾病存在鉴别难点， 误诊者可严重影响预后。综述了 AIH 鉴别和诊断的要点， 希 望有利于临床诊疗工作。 关键词: 肝炎，自身免疫性;诊断，鉴别;诊断 中图分类号: R
2、575 1文献标志码: A 文章编号: 1001 5256( 2020) 04 0724 04 Diagnosis and differential diagnosis of autoimmune hepatitis CUI Nana，WANG Qixia ( Division of Gastroenterology and Hepatology Shanghai Institute of Digestive Diseases，Renji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200001，Chin
3、a) Abstract:Autoimmune hepatitis ( AIH)is a chronic persistent liver inflammatory disease associated with autoimmune response AIH is commonly seen in women，and those without intervention may progress to liver cirrhosis and liver cancer The main histological feature of AIH is moderate to severe inter
4、facial hepatitis with lymphocyte plasma cell infiltration The clinical manifestations of AIH have obvious het- erogeneity，and it is difficult to differentiate AIH from other liver diseases with similar clinical，biochemical，serological，and histological features Misdiagnosis may seriously affect the p
5、rognosis of patients This article reviews the key points in the diagnosis and differential diag- nosis of AIH，hoping to provide help for clinical diagnosis and treatment Key words:hepatitis，autoimmune;diagnosis，differential;diagnosis doi: 103969/j issn 1001 52562020 04 002 收稿日期: 2020 02 02; 修回日期: 20
6、20 02 05。 基金项目: 国家自然科学基金项目( 81770564，81790634，81620108002， 81771732， 81830016) ; 上海市卫生计生系统优秀青年医学人才 培养 计 划 ( 2017YQ037) ; 上 海 市 青 年 科 技 启 明 星 计 划 ( 18QA1402700) 作者简介: 崔娜娜( 1997 ) ， 女， 主要从事自身免疫性肝病研究。 通信作者: 王绮夏， 电子信箱: wqx0221155126 com。 自身免疫性肝炎( AIH) 由瑞典医师 Jan Waldenstrm 于 1950 年首次在一组年轻女性中进行描述 1 ， 是一种由
7、 针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症。 AIH 可在遗传易感个体中由环境因素和外源性化学物质 所引发， 导致对肝脏相关自身抗原免疫的耐受性被破坏 而发病 2 3 。AIH 患者呈全球性分布， 可发生于所有年龄 段， 但大部分超过 40 岁。男女比例约为 1 4。1999 年， 国际自身免疫性肝炎小组( IAIHG) 更新了 AIH 描述性诊 断标准和诊断积分系统 4 ， 后于 2008 年发布了简化诊断 积分系统， 使得临床日常应用更为简便 5 。但在实践过 程中， 仍有相当一部分患者的诊断需与其他肝病进行鉴 别， 早期诊断和及时处理对于预后尤为重要。2019 年底， 美国肝病学会发
8、布的最新版成人和儿童 AIH 诊断和治疗 的临床实践指引 6 中指出 AIH 尚缺乏单一特异的诊断标 志物， 诊断基于临床、 生化、 自身抗体和组织学检查 6 ， 以 下将结合国人具体情况分别进行阐述。 1AIH 的诊断 1 1临床特征AIH 临床表现具有明显的异质性和波 动性， 从无症状患者到急性肝衰竭发作， 病情严重程度不 一。无症状者多因体检发现转氨酶水平升高而就诊。急 性起病者可出现急性肝衰竭、 重度黄疸和凝血酶原时间 延长。此外， 大多数患者以轻重不一的非特异性症状为 主， 如:疲劳、 嗜睡、 乏力、 厌食等。累及小关节的多关节 疼痛但不伴关节炎表现， 对本病具有较大的提示意义 7
9、。 AIH 常合并其他器官或系统性自身免疫疾病， 应在诊断 时筛查乳糜泻和甲状腺疾病 6， 8 。AIH 患者大多对激素 应答良好， 进展至肝癌的可能性远低于其他病因( 如: 乙 型肝炎、 丙型肝炎) 的肝病患者。 1 2实验室检查肝生化检查中多见血清氨基转移酶 和胆红素水平升高。一般来说， 在 AIH 患者中氨基转移 酶升高程度较胆红素与碱性磷酸酶突出， 但前者有时并 不能精确反映肝内炎症情况。血清总胆红素和直接胆红 素升高者， 应注意排查导致高胆红素血症的其他病因， 如 Gilbert 综合征和溶血性贫血等 9 。AIH 另一特征性实验 室检查是血清 IgG 和( 或) 球蛋白水平升高(
10、在 85% 的 患者中出现) ， IgG 水平复常和炎症活动度改善存在良好 的相关性 10 。目前， 血清氨基转移酶和 IgG 水平复常已 427 临床肝胆病杂志第36 卷第4 期2020 年4 月J Clin Hepatol， Vol36 No4， Apr2020 ChaoXing 被认为是完全生化缓解的诊断标志。但若患者已进展至 肝硬化阶段， 其 IgG 水平可能持续升高 6 。 13自身抗体疑诊 AIH 者建议进行血清自身抗体检 测。抗体阳性不但有利于 AIH 的诊断， 还可根据自身抗 体谱区分类型: 1 型 AIH 患者的抗核抗体( ANA) 和( 或) 抗平滑肌抗体呈阳性， 而 2
11、型 AIH 患者的抗肝肾微粒 体 1型抗体和( 或) 抗肝细胞溶质抗原 1 型抗体阳 性 7 。对于常规自身抗体阴性仍疑诊 AIH 者， 指南建议添 加抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体和核周型抗中性粒细胞 胞质抗体帮助明确诊断 10 11 。IAIHG 对于自身抗体在 AIH 诊断中的核心作用已作出共识性声明: 自身抗体滴度 可与疾病活动度、 临床病程及治疗反应相关 12 。 14组织学表现肝活检对于确认 AIH 的诊断和评估 肝损伤的程度至关重要。AIH 病理组织学可出现小叶 炎、 中央静脉炎的急性表现， 也可演变为门管区炎的慢性 表现， 其病变本质是肝细胞损伤。主要病理特点如下， ( 1) 界
12、面性肝炎: 表现为汇管区单个核细胞( 通常为淋巴 细胞、 浆细胞和巨噬细胞) 浸润并致汇管区周围不同程度 的坏死性改变。界面性肝炎为 AIH 的特征性表现， 但并 不具有特异性， 应结合临床资料确诊 AIH 13 。( 2) 淋 巴 浆细胞浸润: 门管区及其周围可见丰富的浆细胞浸 润。AIH 中浆细胞多分泌以 IgG 为主的免疫球蛋白。需 注意的是， 近 1/3 的 AIH 患者浆细胞浸润现象减少甚至 消失 14 。( 3) “玫瑰花环样” 肝细胞: 数个水样变性的肝 细胞形成的假腺样结构， 中心可见扩张的毛细胆管， 形似 玫瑰花环。( 4) 穿入现象: 界面炎附近出现淋巴细胞进入 肝细胞的组
13、织学表现。出现数量越多， 提示肝内炎症和 纤维化程度越重 5 。淋巴细胞主要为 CD8+ T 淋巴细胞， 可诱导肝细胞凋亡 15 。除此之外， 中央静脉带状坏死和 ( 或) 中央静脉周围炎被认为是 AIH 出现急性肝衰竭或 急性肝炎的重要组织学病变 16 17 。 15无创诊断近年来多项研究旨在评估非侵入性指 标对于预测 AIH 患者病程的临床意义。已明确天冬氨酸 转氨酶与丙氨酸转氨酶之比、 纤维化指数因子和红细胞 分布宽度为 AIH 肝硬化的独立危险因素 18 。在 AIH 患 者中， 循环中肝脏特异性 microRNA( miRNA) 易于在体液 和血液中释放， 且因病情轻重不同表达水平不
14、一， 有望用 作肝炎的快速诊断 19 。评估肝纤维化的血清学指标在 AIH 患者中适用性不高， 目前强调在 AIH 治疗随访中采 用瞬时弹性成像技术来评估肝纤维化和( 或) 肝硬化 6 。 有研究 20 提示活化的肾素 血管紧张素系统与 AIH 肝 纤维化相关， 定量检测血清血管紧张素转换酶有望作为 一种简便、 准确且廉价的非侵入性方法， 来区分 AIH 肝纤 维化的轻重程度。并且， 阻断肾素 血管紧张素系统可 能对 AIH 纤维化进程产生有益的影响。 2AIH 的鉴别 21药物性肝损伤( DILI) DILI 是与药物使用相关的 肝损伤， 与药物种类、 代谢产物和用药者自身的免疫功能 状态有
15、关， 可表现为肝细胞性损伤型、 胆汁淤积型或者混 合型 21 22 。DILI 同样多见于女性， 部分患者可伴有自身 免疫相关的血清标志物( 如 ANA 和血清 IgG) 升高。DILI 和 AIH 均缺乏特异性临床表现和诊断标志物， 尤其是药 物造成的慢性肝损伤起病较隐匿， 使得鉴别诊断面临一 定困难。2011 年 Weiler Normann 和 Schramm 23 提出 AIH 和 DILI 可能存在以下关系， ( 1) AIH 合并 DILI:AIH 患者发生 DILI， AIH 是否为诱发因素， 尚未可知。肝组织 学上常为进展性纤维化表现; ( 2) 药物诱导的 AIH: 在未 被
16、诊断的轻度 AIH 或仅有遗传易感性患者中， 使用药物 后干扰某些细胞因子( 如 TNF) 导致出现明显的 AIH 表 现; ( 3) 免疫介导的 DILI: 多发于肝细胞损伤型或混合型 患者中， 停用可疑药物后病情并无改善， 但对免疫抑制治 疗应答良好， 与 AIH 难以鉴别。在大多数病例中， 组织学 上出现明显的嗜酸性细胞浸润提示 DILI。与经典 AIH 不 同的是， 此类患者不会出现 AIH“缓解 复发” 过程， 故 Czaja24 称其为伴有自身免疫现象的 DILI。DILI 诊断的 关键是可疑药物使用史， 大部分患者急性起病， 部分停用 药物后可好转。AIH 诊断时需先排除用药史，
17、 多起病隐 匿， 常表现为慢性肝病。在 DILI 缺乏特定生物标志物或 相应诊断测试的前提下， 目前利用 RUCAM 量表和 MV 量表来判断药物和肝损伤的因果关系 25 。 近年来， 有研究 26 小组尝试单纯从组织学上鉴别两 者， 研究发现两者在组织学表现( 如界面性肝炎、 局灶坏 死和门管区炎症) 上有明显重叠， 但 AIH 更为严重。浆细 胞浸润 、 “玫瑰花环样” 肝细胞和穿入现象提示诊断 AIH; 腺泡内淋巴细胞和肝内胆汁淤积的存在倾向于诊断 DILI。 此外， AIH 较 DILI 多出现慢性肝损伤的证据如: 纤维化程 度较重、 胶原蛋白沉积等 27 。因此， 通过肝活检获取组
18、织学标本进行病理诊断有助于鉴别两类疾病。对糖皮质 激素治疗的反应和停用激素后症状及体征无复发均支持 DILI 的诊断。近年来， 大量研究报道提示循环中的 miR- NA 可能参与调节免疫细胞的炎症反应， 在肝脏的各种细 胞中均有表达， 可作为肝损伤和炎症的生物标志物。其 中， miRNA 155 是炎症的调节因子， miRNA 122 具有较 高肝脏特异性， 70% 分布在肝脏。miRNA 122 在 DILI 患者血浆中明显增加， 且与 ALT 水平相关 27 28 。血浆 miRNA 103 适用于对乙酰氨基酚造成肝毒性的早期诊 断 29 。但必须指出， 目前大多新型标志物仍处于临床研 究
19、阶段， 有待进一步的大样本临床验证。对于某些临床 特点不明确且有疑似用药史的患者， 通过全面系统的检 查仍不能明确诊断时， 可观察患者临床随诊过程中的停 527 崔娜娜， 等 自身免疫性肝炎的鉴别与诊断 ChaoXing 药反应。 22非酒精性脂肪性肝炎( NASH) 非酒精性脂肪性肝 病( NAFLD) 分为非酒精性单纯性脂肪肝和 NASH。其中 NASH 指肝脂肪变伴有肝脏炎症， 是 NAFLD 进展的最主 要阶段。NAFLD 的诊断基于以下 3 个标准: ( 1) 影像学 或活检证实肝脂肪变; ( 2) 排除饮酒史或饮酒量: 女性 20 g/d， 男性 30 g/d; ( 3) 排除其他
20、可导致肝脂肪变的慢 性肝病( 如病毒性肝炎、 自身免疫性肝病以及代谢性或遗 传性肝病等) 30 。诊断 NASH 除上述标准外， 需肝组织 活检提示存在脂肪性肝炎。目前， 肝活检仍是诊断 NASH 以及评估肝纤维化程度的金标准 31 。NAFLD 活 动度评分常利用 NAS 系统来评估疾病活动度分级， NAS 是以下各项活检评分的总和: 肝脂肪变性( 0 3 分) 、 小 叶炎症( 0 3 分) 和肝细胞气球样变( 0 2 分) ， 此评分 系统未纳入肝纤维化; 总分5 8 分考虑诊断为 NASH， 小 于 3 分排除 NASH， 4 分疑似 NASH。对存在血清铁蛋白 大于 1 5 倍正常值
21、上限( 提示 NASH 和进展期肝纤维 化) 、 脾肿大、 血细胞减少及 45 岁以上伴肥胖或糖尿病患 者， 应考虑进行肝活检。对于无症状的肝酶升高者和 NASH 患者， 腹部超声是最常用和经济的首选检查方法。 腹部超声的敏感度为 60% 94%， 与肝脏脂肪变性程度 呈正相关。特别指出， 部分 NASH 患者可出现血清自身 抗体的低滴度阳性， 尤其是对于 ANA 阳性合并血清转氨 酶明显异常和高 IgG 血症者而言， 建议必要时行肝活检 来证实有无 AIH 32 。现有资料33 显示， NASH 常与 AIH “共存” ， 使诊断更为困难。与仅患有 AIH 者相比， AIH 合 并 NASH
22、 者更有可能出现肝硬化， 发生不良临床转归的风 险增加并影响生存率。一般情况下 ， “共存” 的诊断依赖于 实验室和肝组织学检查， 病理表现为: 大泡性脂肪变性、 肝 细胞球囊样变性、 散在性( 主要为小叶性) 炎症和凋亡， 以 及 Mallory Denk 小体等。如同时出现界面性肝炎、 门管 区和小叶内淋巴 浆细胞浸润， 即兼具 AIH 的病理学特 征 34 。若患者在 NASH 的组织学表现上同时出现支持 AIH 的病理表现时， 应监测其自身抗体变化( 尤其是 ANA) ， 必要时可多次行肝活检术以明确疾病进展情况。 23肝豆状核变性( Wilson 病) Wilson 病是由肝铜转 运
23、蛋白 ATP7B 基因突变引起铜代谢障碍为特征的常染 色体隐性遗传的罕见疾病 35 。目前， Wilson 病的诊断依 据 2001 年莱比锡国际会议制定的诊断评分系统， 诊断积 分 4 分可确诊 36 37 。Wilson 病多发于儿童， 患病率约 为 1/30 000。铜经胆汁排泄受损后主要在肝脏、 脑和角 膜内蓄积， 导致肝脏和神经系统紊乱。肝脏出现进行性 损伤并最终导致肝硬化和肝衰竭。神经系统并发症主要 是锥体外系运动功能障碍， 如: 运动障碍、 帕金森病、 震颤 和共济失调。实验室检查常为铜蓝蛋白、 血清和尿中铜 浓度等。近期有研究 38 表明利用可交换铜测定法来计 算相对可交换铜能
24、够直接、 准确测定铜过载， 可作为 Wil- son 病诊断的新工具。K F 环是其经典的眼科表现， K F 环评估的标准方法是裂隙灯检查。对诊断不明的患者 可行肝穿刺测定肝铜含量， 肝铜含量 250 g/g( 肝干 重) 对 Wilson 病的诊断有关键作用。当患者出现 Wilson 病的临床特征时， 应首先进行肝生化检查、 血常规、 血清 铜蓝蛋白和血清铜水平检测、 眼裂隙灯检查和 24 h 尿铜 检测等。疑诊者可进一步行肝活检或 ATP7B 基因突变 的分子检测。临床上， Wilson 病患者的肝组织学检查及 血清免疫学特点可与 AIH 相似， 易造成误诊。因此， 不明 原因的肝损伤、
25、肝硬化患者， 均应注意排查 Wilson 病。对 于激素应答不良、 肝功能检查结果异常合并神经系统症 状患者， 诊断 AIH 前应除外 Wilson 病。对已确诊 Wilson 病的患者应定期随访评估。 2 4其他血清病毒学指标可鉴别病毒性肝炎。AIH 患者中可见血清铁水平升高以及肝内铁浓度中度增加， 需与偶尔可检出自身抗体的血色素沉着症患者进行鉴别 诊断。血清中饱和转铁蛋白， 以及通过肝组织内铁的化 学测定和计算铁指数可帮助区分。部分系统性自身免疫 性疾病， 如: 系统性红斑狼疮、 类风湿关节炎等累及肝脏， 但其累及的程度、 范围和肝脏的病理表现与 AIH 并不相 同， 较易鉴别。 3总结
26、目前， AIH 的诊断仍是基于肝功能、 血清免疫球蛋白、 特征性自身抗体检测以及肝组织学表现的典型模式。由 于 AIH 病因尚不清楚， 早期诊断和个体化治疗是控制疾病 进展的关键。排除病毒性肝炎等其他病因以及对免疫抑 制剂治疗的良好应答支持 AIH 的诊断。但 AIH 缺乏特异 性诊断标志物( 抗可溶性肝抗原抗体除外， 但该指标临床 阳性率较低) ， 鉴别诊断在临床实践中尤为重要。 参考文献: 1 WALDENSTROM J Liver，blood proteins and food proteins J Dtsch Z Verdau Stoffwechselkr，1952，12( Spec
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