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11、autoimmune hemolytic anemiaJ. Chin J Blood Transfusion，2011，24（9） ：750-752. DOI：10. 13303 j. cjbt. issn. 1004-549x.2011. 09.017. 31Kaplan AA. Towards a rational prescription of plasma exchange：the ki- netics of immunoglobulin removalJ. Semin Dial，1992，5：227. （ 收稿日期：2018-01-03） （ 本文编辑： 申玉美） 血浆置换治疗儿童神
12、经系统疾病的专家共识解读 许巍 110004沈阳， 中国医科大学附属盛京医院儿童重症监护室 通信作者： 许巍，Email：tomxu.123163. com DOI：10.3760 cma. j. issn.2095- 428X.2018.15.009 Interpretation of the consensus for plasmapheresis strategy in pediatric neurological diseases Xu Wei Pediatric Intensive Care Unit，Shengjing Hospital of China Medical Unive
13、rsity，Shenyang 110004，China Corresponding author：Xu Wei，Email：tomxu. 123163. com 儿童血浆置换临床应用专家共识（简称共 识 ） 中提及血浆置换（plasma exchange，PE）在儿童神 经系统疾病中的应用。PE广泛应用于神经系统疾病 的治疗， 尤其对神经系统免疫性疾病如重症肌无力、 吉 兰-巴雷综合征（Guillain - Barr syndrome，GBS） 、 急性 播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis， ADEM） 、 感染相关脑病、 自身免疫性脑炎、
14、 视神经脊髓 炎谱系疾病、 慢性脱髓鞘疾病如多发性硬化（multiple sclerosis，MS） 及异型蛋白相关性神经病等均有不同 程度的效果， 而到目前为止， 关于儿童神经系统疾病 PE治疗的研究还缺乏大规模流行病学资料和高质量 的临床研究。近些年来我国临床医师多次报道过PE 在儿童神经系统疾病中的应用， 但多数是回顾性临床 分析， 样本量也较小， 效果评估无严格的金标准对照。 临床使用PE治疗免疫损伤相关的儿童神经系统疾病 仍处于摸索阶段， 共识中提及的3种主要疾病是有 代表性的儿童神经系统免疫损伤性疾病， 包括重症肌 无力（myasthenia gravis，MG） 、GBS和ADE
15、M， 这样的病 种安排的目的是除了提供这3种疾病的具体PE外， 也为其他发病机制主要是免疫损伤的脱髓鞘病变提 供参考。 1 GBS 1.1 临床特点 GBS主要包括急性感染性脱髓鞘多 神经根神经病（acute inflammatory demyelinating poly- neuropathy，AIDP） ， 影响运动和感觉外周神经， 表现为 急性进行性弛缓性麻痹。其余类型根据病原及临床表 7411 中华实用儿科临床杂志2018年8月第33卷第15期 Chin J Appl Clin Pediatr，August 2018，Vol.33，No.15 万方数据 现分为急性运动轴索神经病（acu
16、te motor axonal neu- ropathy，AMAN） 、 急性运动感觉轴索性神经病（acute motor and sensory axonal neuropathy，AMSAN） 、Miller- Fisher综合征及急性自主神经病， 不同类型的患者其 自身抗体分布不同 1， 不同的临床分型及特异抗体见 表1。前驱感染， 如空肠弯曲菌感染可能与人有交叉 抗原抗体， 从而引起疾病， 不过抗体的不同与预后不良 无直接关系 2。 表1 儿童吉兰-巴雷综合征临床分型特点 3 Table 1 Clinic characteristics of classified Guillain -
17、 Barr syn- drome in children 临床分型发生频率相关的IgG抗体 急性感染性脱髓鞘多神经根神经病常见GM1（ 少数） 急性运动轴索神经病常见GM1，GD1a 急性运动感觉轴索性神经病不常见GM1，GD1a Miller-Fisher综合征不常见GQ1b，GT1a 咽颈臂丛变异型罕见GT1a，GQ1b，GD1a 多发颅神经炎罕见GQ1b，GT1a 急性感觉神经病非常罕见GQ1b，GT1a 急性自主神经病非常罕见 急性眼肌瘫痪非常罕见GQ1b，GT1a 注：G： 神经节苷脂 G：ganglioside 1.2 PE治疗的指征 GBS的发生与自身抗体对外周 神经磷脂的损伤有
18、关。PE能加速运动功能恢复， 减少 危重患者呼吸机治疗时间， 加快临床恢复过程。如法国 的一项合作研究显示， 采用PE撤离呼吸机的中位时间 是18 d， 而常规治疗撤离呼吸机时间为31 d。北美的研 究提示，PE与常规治疗组患者能够独立行走的中位时 间分别是53 d和85 d。2017年Cochrane数据库 4对包 含上千例数个临床队列研究进行综述， 结论是中度质量 的证据显示PE治疗GBS的效果较包括静脉用丙种球 蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）在内的支持治 疗效果更好， 不良反应不显著； 且提示PE治疗是GBS 患者6 12个月再次复发的高危因素，
19、 但1年后，PE治 疗的患者后遗症以及肢体活动障碍的概率却更小。美 国神经学会提供的循证证据指出， 采用PE或IVIG治疗 GBS疗效相当， 然而IVIG治疗的费用可能是PE的2 倍。IVIG失败的病例采用PE疗效有限， 且费用更高。 因此IVIG治疗后是否采用PE应该根据不同病例认真 评估。近期的一项对40例儿童GBS的PE治疗研究结 果表明，40例患者共实施122次PE， 平均每例3次左 右， 可促进瘫痪肢体的肌力进步， 提示PE用于儿童GBS 有效或可以作为联合治疗手段； 且不良反应发生率很 低， 其中最常见的是深静脉置管不通畅， 比例为1140 例 5。一项包括儿童在内的 63例神经系
20、统疾病的PE 治疗研究中，22例为GBS，PE并发症发生率为10. 8， 多数为轻度可控制的反应， 如变应反应和低血压； 总有 效率为81， 与IVIG治疗组相似 6。 共识 中设定的重症时最常见危及生命的情况， 支 配呼吸肌肉的颈部运动神经根受累是呼吸衰竭常见原 因， 有时病变累及颅神经导致呼吸衰竭； 自主神经功能 严重失常导致血压和心率异常， 可导致组织灌注不足的 严重后果， 也需要及时干预； 个别情况下， 病变进展十分 迅速， 估计短时间累积呼吸也可以考虑PE； 有些患者自 主呼吸可以维持通气换气， 不过肺部感染导致分泌物增 多， 排痰能力低下， 窒息风险很高， 可以态度积极一些。 1.
21、3 PE的地位 PE可以减少血液中抗体水平， 降低 血液中促炎细胞因子或者细胞黏附素 7-9。PE曾经是 首选的治疗方法， 能显著改善疾病预后， 并得到几项大 的随机对照试验（RCTs） 研究证实了其有效性。一项国 际RCT研究比较了383例成人重症AIDP分别采用PE、 IVIG及PE后给予IVIG的疗效， 发现疗效相同。3组病 人在肌无力恢复时间及不用协助行走的时间都无显著 差异。其他方法包括免疫吸附、 双重血浆滤过、 血浆分 离滤过。因为自主神经功能障碍可能存在， 在PE期间 可能更容易导致血容量不足。 2 ADEM 2.1 ADEM临床特点 典型的ADEM是单相病程， 预 后良好， 复
22、发型和多相型需注意与MS相鉴别。ADEM 的发生与年龄相关， 儿童多见， 推测可能与儿童中枢神 经系统髓鞘发育不成熟或免疫应答与成人不同有关。 70 93的患者发病前数周有感染史或疫苗接种史。 可能与麻疹病毒、 水痘-带状疱疹病毒、 风疹病毒、 肠病 毒、EB病毒、 疱疹病毒-6、 单纯疱疹病毒、 甲型和乙型流 感病毒腺病毒、A和B型肝炎病毒、 支原体等病原体感 染相关， 多数在感染后1 4周出现临床表现，30的患 者可能无前驱感染表现 10， 医源性因素亦是致病原囚 之一， 如肾移植、 应用脑组织提取物等， 也有部分患儿与 疫苗接种有关。ADEM的主要病理改变为多发性大脑、 脑干、 小脑、
23、脊髓播散性脱髓鞘改变， 以脑室周围白质、 颞叶、 视神经最为显著， 也可表现为脑病 11。严重者可 遗留长期后遗症， 包括智力低下、 认知和记忆障碍、 视觉 能力下降、 性格内向等 12。本病需要与病毒感染脑炎 或脑病、MS、 视神经脊髓炎、 原发性中枢神经系统血管炎 等鉴别。 临床主要表现为多灶性神经功能异常， 可以表现为 病理征阳性、 各种形式瘫痪、 共济失调、 颅神经（ 包括视 神经） 病变、 感觉障碍、 癫痫发作等。重症患者表现为： 昏迷和去脑强直发作， 可有痫性发作， 脑膜受累出现头 痛、 呕吐和脑膜刺激征等； 脑干及颈段脊髓病变严重累 及呼吸和或循环者； 更甚者可表现为急性坏死性出
24、血 性脑脊髓炎， 又称为急性出血性白质脑炎， 被认为是 ADEM暴发型， 起病急骤， 病情凶险， 病死率高。6 29的ADEM发展为MS 13， 10的患者临床经过为 双相性， 有2次发作过程， 成为多时相ADEM 14。 8411 中华实用儿科临床杂志2018年8月第33卷第15期 Chin J Appl Clin Pediatr，August 2018，Vol.33，No.15 万方数据 2.2 PE治疗的指征 ADEM病理表现为小静脉周围 “ 袖套样” 脱髓鞘并有巨噬细胞为主的浸润 15； 目前的 证据表明，ADEM是自身T淋巴细胞激活导致针对髓鞘 或其他自身抗原的短暂性自身免疫反应。患
25、者血清中 可检测到抗髓鞘碱性蛋白（myelin alkaline protein， MBP） 和抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligoden- drocyte glycoprotein，MOG） 抗体， 后者在儿童患者中更为 多见， 经治疗后血清抗MOG抗体可消失， 若持续存在， 最终可转变为MS。近来研究显示，ADEM中辅助性T 淋巴细胞（Th）1和Th2相关细胞因子选择性生成增 多 16。与儿童 ADEM相关自身抗体NMO的研究也较 多，NMO抗体可以发现于多种神经系统脱髓鞘病变， 包 括MS、GBS、 脊髓炎视神经谱系疾病（neuromyelitis opti- ca spe
26、ctrum disorder，NMOSD） 等， 报道不一， 一项生物标 志物组研究了200例儿童急性脱髓鞘病理类型， 其中 ADEM 60例， 临床独立综合征101例，MS 37例，NMOSD 12例 17； 对60例儿童神经系统 MRI表现为脱髓鞘病变 且NMO抗体阳性者分析， 其中36例为ADEM 18； 而另 一项英国多中心研究发现102例NMO抗体阳性者中， 40例主要表现为ADEM 19。近来关于 PE治疗儿童 ADEM的研究主要集中在临床队列研究， 缺少有价值的 RCTs。一项包括3例ADEM、2例NO、5例MS的对照研 究显示，PE有较好的免疫耐受性和治疗效果 20； 一项 5
27、 例ADEM患儿PE治疗研究显示，3例无症状恢复， 效果 理想 21。 共识 中ADEM的PE治疗指征相对严格， 基于疾 病的发病机制和病程进展快速的特点， 临床诊断和治疗 手段（ 如激素或IVIG） 选择的干预因素较多等， 开始PE 的时机还有待商榷。 2.3 PE治疗的地位 目前的治疗根据ADEM的发病 机制并借鉴MS， 主要应用糖皮质激素， 目前还没有关于 研究激素或其他治疗ADEM的RCTs。激素可抑制炎性 反应， 调控免疫减轻脑水肿。不能耐受糖皮质激素治 疗、 存在禁忌证或治疗效果欠佳的患者， 可选择IVIG。 PE可以部分清除病理抗体、 补体、 细胞因子等， 起到免 疫调节的作用，
28、 可能减缓病情进展 22-23。关于其他包括 环磷酰胺在内的免疫抑制剂在儿童中使用均无证据。 3 MG 3.1 临床特点 儿童MG有3种类型： 一过性新生儿 肌无力、先天肌无力综合征和青少年重症肌无力 （Juvenile myasthenia gravis，JMG） ； 本节关注的儿童MG 主要是JMG。儿童MG是一种以乙酰胆碱受体（acetyl- choline receptors，AChR）抗体（AChR-Ab）介导的、 细胞 免疫依赖的、 补体参与的神经-肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ） 的自身免疫反应性疾病。参与MG的自 身抗体分为致病性抗体和相关抗体。
29、前者主要包括： AChR-Ab、 肌肉特异性酪氨酸激酶抗体（muscle - specific kinase，MuSK-Ab） 、 横纹肌抗体（Titin-Ab、RyR- Ab） 、 突触前膜抗体（PsM-Ab） 、 低密度脂蛋白受体相关 蛋白4抗体（lipoprotein receptor-relatedmembranepro- tein4，LRP4-Ab） 、 二氢吡啶受体抗体（DHPR-Ab） 、 瞬时 受体电位通道3抗体（TRPC3-Ab） ； 后者包括： 抗热休克 蛋白70抗体（HSP70-Ab） 、 葡萄糖调节蛋白94抗体 （GRP94-Ab） 、 电压门控钾离子通道抗体（Kvl.
30、 4-Ab） 、 13-肾上腺素能受体抗体（13AR-Ab） 。目前和儿童MG 相关的抗体主要是AChR-Ab和MuSK-Ab 24-26， 约 18 的患儿可检出LRP4-Ab 27。正常的神经肌肉接头突触 传导为轴索去极化并传导至轴突终末。压力门控钙离 子通道开放， 包涵乙酰胆碱的小泡与突触细胞膜融合释 放出乙酰胆碱， 通过突触间隙， 乙酰胆碱与骨骼肌AChR 结合， 诱导钠离子通道开放， 肌肉纤维运动终板去极化。 胆碱酯酶降解乙酰胆碱， 钠离子通道关闭， 肌肉纤维复 极化。自身抗体作用于运动终板， 妨碍了正常突触传 递， 导致肌无力。估计人口MG的发病率为（1. 7 3.0）（1 000 000年） ，约每百万人中患者77. 7 例 28-29。儿童 MG的发病率约为（1. 0 5. 0） （1 000 000年） ， 占全部患者的10 15 28，30。亚 洲人群儿童患者约占50 31-32。儿童 MG的类别， 目前 临床通常采用改良的Osserman分型：眼肌型， a
