1、NSAIDs与COX-2抑制剂 的研究进展 瑞金医院骨科 非甾体抗炎药的重要性 关节炎 未来25年 影响人类健康 医疗消费最高 五大疾病之一 九十年代中期国外上市的NSAID 产品名称商品名类别上市时间及地点 右旋酮基布洛芬（ dexketoprofen） 美洛昔康 （meloxicam） 澳芬酸钠 （bromfenac） 氯诺昔康 （lcrnoxicam） 呱氨托美丁（ amtolmetinguacil) 米氟米特 （leflunomide） 塞来昔布 （celecoxib） 罗非昔布 （Rofecoxib） etanercept Flucam Mobic Duract Xefo Eufan
2、s Arava Celebrex Vioxx Enbrel COX抑制剂 COX-2抑制剂 COX抑制剂 COX抑制剂 COX抑制剂 DHODH抑制剂 COX-2抑制剂 COX-2抑制剂 TNF拮抗剂 1996 西班牙 1996 南非 1997 美国 1997 丹麦 1998 意大利 1998美国 1999 美国 1999 墨西哥 1998 美国 2001年新批上市的NSAID 产品名称 厂家类别上市地点 Eltenac Valdecoxib Parecoxib* MK-663 Pharmacia Pharmacia Merck COX抑制剂 COX-2抑制剂 COX-2抑制剂 COX-2抑制
3、剂 美国 美国 美国 美国 *Parecoxib是Valdecoxib的前体，注射剂。 国内非甾体抗炎药使用状况（九五期间） 北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、 长沙、杭州、广州等城市医院购药金额 双氯芬酸（扶他林） 扑热息痛 布洛芬 康泰克 阿司匹林 双氯芬酸/米索前列醇 尼美舒利 散利痛 感冒通 消炎痛 NSAID的历史 (Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug) 1700年白柳树皮治疗发热 1829年Leroux从柳树皮中分离出水杨甙 1853年Hoffman乙酰水杨酸 1899年Dreser阿司匹林 NSAID 分类 NSAID 水杨酸类 阿斯匹林 苯
4、胺类 对乙酰氨基酚 (泰诺林/百服宁) 非那西林 有机酸类奈基烷酸 奈丁美酮 （瑞力芬） 吲哚类（酪酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力） 双氯芬酸（扶他林） 昔康类 美洛昔康 （莫比可） 丙羧 奈普生 布洛芬 芬必得 昔布类 万络 西乐保 NSAID的作用及作用机制 镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能 炎症机理 免疫细胞 趋化因子 病灶 释放大量炎症介质 PGS LTS 炎症发生 花生四烯酸 （AA） 环氧化酶COX 脂氧酶5- LOX 前列腺素PGS 白三烯 LTS NSAIDs的作用机制 构成COX-1 TXA2 （血小板） PGI2 （胃粘膜血管内皮） PGE2 （肾脏） 有丝分裂原
5、 诱导酶COX-2 PG2 炎症、疼痛、红肿 NSAIDs 抑制 地塞米松 抑制 （副作用）（治疗作用） NSAID的药物动力学 多数是弱酸 部分以非离子化的形式被胃粘膜吸 收：可能导致胃粘膜屏障的破坏 绝大多数由小肠吸收 NSAID的药物动力学 由肝脏代谢为无活性物质 有些药物为前体药物：萘丁美酮 肠肝循环：吡罗昔康 NSAID的不良反应 共有的不良反应： 胃肠道毒性 肾脏毒性 过敏反应 肝脏毒性 胃肠道毒性 最常见、最严重的不良反应 抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成 最常见主诉 恶心 消化不良 上腹部的烧灼感 烧心 所有的NSAID均具有 胃肠道毒性 胃肠道出血 在美国，每年有超过1.
6、5%(107,000)的类风湿关 节炎患者因胃出血而住院 这些患者中的1215%会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状 胃出血 每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失 血(未应用此治疗的人只有0.6mL) 可导致缺铁性贫血 胃肠道毒性 危险性较低的药物：萘丁美酮、舒林酸依托 度酸 中等危险性：双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、 阿司匹林、萘普生 危险性最高：吡罗昔康、吲哚美辛、甲氯灭 酸 胃肠道毒性 同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不 能防止NSAID所诱发的溃疡 米索前列醇前列腺素的类似物竞争抑制 肾功能的改变 皮质的PGI2维持肾脏的血流量 NSAID抑制了代偿性PGI2扩血管作用
7、急速降低肾小球滤过率和肾血流量 导致急性肾功能衰竭的发生 循环血流不足患者尤其危险 肾功能的改变 盐潴留 抑制肾髓质PGE2的合成(肾髓质的PGE2能够抑 制肾小管对钠的重吸收) 继发肾小管滤过率的降低 长期服用NSAID的病人水肿的发生率为35% 轻微的高钾血症 继发于前列腺素缺乏和肾素分泌减少 阿司匹林过敏(不耐受) 哮喘或鼻息肉史的中年患者 - 约50阿司匹林不耐受的病人有息肉 - 约10的哮喘病人有阿司匹林过敏 症状：支气管哮喘、荨麻疹、鼻炎 传统 NSAID作用机制 花生四烯酸花生四烯酸 环氧化酶环氧化酶 前列腺素前列腺素 X X 炎症、疼痛 维护肾及 血小板功能保护胃、 十二指肠粘
8、膜 抗炎抗炎 镇痛镇痛 胃肠毒性胃肠毒性 肾毒性肾毒性 NSAIDNSAID 非甾体抗炎药研究进展 选择性COX-2抑制剂 选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂 COX-1/COX-2双抑制剂的释药系统研究 一氧化氮NO释放型非甾体抗炎药 趋化因子受体拮抗剂 研究点 1阻断AA的代谢 抑制环氧化酶COX 抑制脂氧酶5-LOX 同时抑制环氧化酶和脂氧酶 研究点 2阻断趋化因子 环氧化酶-2 (COX-2)抑制剂 新一代NSAID 环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史 白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白 Raz et al, 1989 糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX
9、活性 增加 Fu et al, 1990 糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性 Masferrer et al, 1990 COX假说雏形 存在受细胞因子和糖皮质激素 调节的诱导性COX! 环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史 1990 , Needleman假说：COX 存在两种异构体 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症) 环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史 Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 克隆出诱导型COX(COX-2),
10、 表现为: 60% 与羊的 COX (COX-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节(-) 环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史 Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构 Adapted from Adapted from KurumbailKurumbail et al, 1996 et al, 1996 COX-1COX-1COX-2COX-2 亲水的亲水的 “ “侧袋侧袋” ” N-N-端端 N-N-端端 疏水疏水“ “通道通道” ” 523 523 位有结构位有结构 较大的异亮氨酸较大的
11、异亮氨酸 ( (isoleucineisoleucine) ) 将将 亲水的亲水的“ “侧袋侧袋” ” “ “封闭封闭” ” 523 523 位位 有结构有结构 较小的较小的 缬氨酸缬氨酸 ( (valinevaline) ) 让亲水的让亲水的 “ “侧袋侧袋” ” 可以可以 形成形成 在在 120 120 位置的位置的 精氨酸精氨酸 ( (ArginineArginine) ) C-C-端端 活性活性 片断片断 在在 120 120 位置的位置的 精氨酸精氨酸 ( (ArginineArginine) ) 疏水疏水“ “通道通道” ” C-C-端端 活性活性 片断片断 COX-1 和 COX
12、-2 的结构 2020/8/24 OO ClCl N N COOHCOOH OO 消炎痛消炎痛氟比洛芬氟比洛芬吡罗昔康吡罗昔康 OHOH HH 3 3 C C F F OO S S N N HOHO C C NHNH OO N N OO OO CHCH 3 3 羧酸羧酸烯醇酸烯醇酸 传统NSAIDs无选择性原因: 末端羧酸/烯醇酸与COX-1/COX-2的120位精氨酸 结合！ COX-1COX-1 N-N-端端 NSAIDNSAID 的羧基端的羧基端 与与120120位位 精氨酸以精氨酸以 盐键结合盐键结合 C-C-端端 活活 性性 片片 断断 NSAIDNSAID 氟比洛芬氟比洛芬 ( (
13、flurbiprofenflurbiprofen) ) 的苯基与疏水的苯基与疏水 “ “通道通道” ”结合结合 COX-2COX-2 N-N-端端 NSAIDNSAID 的羧基端的羧基端 与与120120位位 精氨酸以精氨酸以 盐键结合盐键结合 C-C-端端 活活 性性 片片 断断 NSAIDNSAID 氟比洛芬氟比洛芬 ( (flurbiprofenflurbiprofen) ) 的苯基与疏水的苯基与疏水 “ “通道通道” ”结合结合 Adapted from Adapted from KurumbailKurumbail et al, 1996 et al, 1996 花生四烯酸花生四烯酸
14、 花生四烯酸花生四烯酸 2020/8/24 花生四烯酸花生四烯酸 COX-1COX-1 ( (基本的基本的) ) COX-2COX-2 ( (诱导的诱导的) ) 胃胃 肠道肠道 肾肾 血血 小小 板板 发发 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 细细 胞胞 滑滑 膜膜 细细 胞胞 内内 皮皮 细细 胞胞 NSAIDsNSAIDs 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 前列腺素前列腺素 前列腺素前列腺素 COX-2抑制剂的目标 糖皮质激素糖皮质激素 ( (封闭封闭mRNAmRNA的表达的表达) ) COX-2COX-2 特异性抑制剂特异性抑制剂 X X 环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史 Kurumbail
15、et al 1996 确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 设计出高度选择性的COX-2特异性抑 制剂西乐葆(塞来昔布) Penning et al, J.Med.Chem. 40:1347, 1997Penning et al, J.Med.Chem. 40:1347, 1997 N N N N H H3 3C C C CF F 3 3 S S N NH H 2 2 OO OO 能够与能够与 COX-2 COX-2 亲水亲水“ “侧袋侧袋” ”接合接合 的磺胺侧链的磺胺侧链 能够和疏水能够和疏水“ “通道通道” ” 接合的甲苯基接合的甲苯基 没有可以和没有可以和 COX-1 120 C
16、OX-1 120 位位 精氨酸结合的精氨酸结合的 羧基末端羧基末端 塞来昔布 (Celecoxib): 一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制 剂” COX-2COX-2 亲水的亲水的 “ “侧袋侧袋” ” N-N-端端 C-C-端端 活性活性 片断片断 CSI CSI 亲水的磺胺基亲水的磺胺基 与与“ “侧袋侧袋” ”内的内的513 513 位精氨酸位精氨酸 、9090位组位组 氨酸形成氢键氨酸形成氢键 CSI CSI 结构结构 中的苯基与疏水中的苯基与疏水 的的“ “通道通道” ”结合结合 花生四烯酸花生四烯酸 在在120120位置的位置的 精氨酸精氨酸( (ArginineAr
17、ginine) ) 磺胺端侧磺胺端侧 链与亲水链与亲水“ “ 侧袋侧袋” ”紧密紧密 结合结合 Adapted from Adapted from KurumbailKurumbail et al, 1996 et al, 1996 特异性COX-2抑制剂与COX-2 2020/8/24 COX-1COX-1 C-C-端端 活活 性性 片片 断断 花生四烯酸花生四烯酸 前列腺素前列腺素 化学结构中较大的磺胺侧链阻碍化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI CSI 进入进入 COX-1 COX-1 的通道的通道 化学结构化学结构 没有可以没有可以 与与120120位位 精氨酸精氨酸 结合的结合的 羧
18、基羧基 特异性COX-2抑制剂与COX-1 Dubois et al. FASEB J 1998;12:1063-73Dubois et al. FASEB J 1998;12:1063-73 LipskyLipsky et al. J Rheum 1998;25:2298-2303 et al. J Rheum 1998;25:2298-2303 特异性 COX-2 抑制的标准 体内及体外试验对COX-2均有高度选择 性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性 的证据 (胃肠、血小板) 低低 度度 COX-2 COX-2 选选 择择 性性 COX-1COX-1COX-
19、2COX-2 高度高度COX-2COX-2选择性选择性 体外及体内试验 消消 炎炎 痛痛 0.1 0.1 1 1 0.1 0.1 0.2 0.2 萘萘 普普 生生 32 32 235 235 0.1 0.1 1.3 1.3 布布 洛洛 芬芬 38 38 117 0.2 2.5 117 0.2 2.5 阿阿 司司 匹匹 林林 145 145 180 180 3.7 3.7 30 30 双双 氯氯 芬芬 酸酸 0.03 0.03 0.01 0.01 0.3 0.3 0.8 0.8 依依 托托 度度 酸酸 100100 54 54 0.2 0.2 5.1 5.1 萘萘 丁美丁美 酮酮 (6- (6-
20、NMA)NMA) 82 82 1000 1000 14 22 14 22 炎炎 痛痛 喜喜 康康 679 679 662 662 0.1 0.9 0.1 0.9 吡吡 罗罗 昔昔 康康 13001300 1700 1700 0.7 0.7 1 1 塞塞 来来 昔昔 布布 15 15 0.04 0.04 200 200 0.2 0.2 * * 胃粘膜前列腺素胃粘膜前列腺素 # # 汔囊前列腺素 汔囊前列腺素 MaziaszMaziasz et al 1997 et al 1997 体外体外 ICIC50 50 (M) (M) COX-1COX-1COX-2COX-2 体内体内EDED50 50(mg/kg) (mg/kg) COX-1*COX-1*COX-2COX-2 # # NSAID非特异性抑制环氧化酶 (试管和动物体内试验) 体外试验的价值 筛选对COX-1/COX-2抑制的 选择性 COX-2 COX-2 抑制抑制临床观察结果临床观察结果 无选择性无选择性 倾向性倾向性/ /选择性选择性 为了达到足够疗效就要提高剂量，为了达到足够疗效就要提高剂量， 剂量提高了胃肠毒性也相继提高剂量提高了胃肠毒性也相继提高 特异性特异性 胃肠毒性不会随着剂量增加，胃肠毒性不会随着剂量增加， 可以持续服用有效的高剂量可以持续服用有效的高剂量 体内试验结果提示什么? COX-2 抑制剂的
