1、 DPP-4抑制剂： 从指南推荐到临床应用 主要内容 DPP-4抑制剂在指南中的地位 DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总 2 DPP-4抑制剂 DPP-4抑制剂 DPP-4 抑制剂 DPP-4 抑制剂 DPP-4 抑制剂 2012 ADA/EASD立场声明 推荐流程 起始单药治疗 两药联合治疗 三药联合治疗 更复杂的胰岛 素治疗方案 Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-1379. 3 2013年美国临床内分泌医师协会(AACE)流程 糖尿病的血糖控制流程 当HbA1c 9.0% 二甲双胍 GLP-1 RA DPP4-i
2、 AG-i SGLT-2* TZD SU/GLN 若治疗3个月后， HbA1c6.5%，则加 用第二种治疗药物 单药治疗* GLP-1 RA DPP4-i 考来维仑 AG-i SGLT-2* 基础胰岛素 SU/GLN 若治疗3个月后， HbA1c未达标，则开 始三种药物联合治疗 TZD 溴隐亭速释片 两种药物联合治疗* 二甲 双胍 或其他 一线药物 + 或 两种药物 联合治疗 三种药物 联合治疗 胰岛素其 他药物 GLP-1 RA DPP4-i 考来维仑 AG-i SGLT-2* 基础胰岛素 SU/GLN 若治疗3个月后， HbA1c未达标，则 开始胰岛素强化治疗 TZD 溴隐亭速释片 三种药
3、物联合治疗* 二甲 双胍 或其他 一线药物 + 胰岛素强化治疗 *药物按推荐使用级别排序 *基于3期临床研究数据 不良反应少或可能获益 需谨慎使用 GLP-1 RA DPP4-i AG-i SGLT-2 TZD SU/GLN 胰高血糖素样多肽1受体激动剂 二肽基肽酶4抑制剂 糖苷酶抑制剂 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 药物 噻唑烷二酮类 磺脲类/格列奈类 生活方式干预 (包括使用药物干预降低体重) 无症状有症状 Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336. 二线药物 4 2011 IDF Treatment Algorithm fo
4、r People with Type 2 Diabetes. http:/www.idf.org/treatment-algorithm-people-type-2-diabetes 2012 IDF 2型糖尿病治疗指南 DPP-4抑制剂可作为二线治疗药物 常规治疗路径 备选治疗路径 生活方式干预 如血糖未达目标值(通常HbA1c7%)，则进入下一步治疗 二甲双胍 磺脲类 基础胰岛素 或预混胰岛素 基础胰岛素 +餐时胰岛素 或 磺脲类或-糖 苷酶抑制剂 二甲双胍 （如未作为一线） -糖苷酶抑制剂或 DPP-4抑制剂或TZDs 或 基础或预混胰岛素( 之后基础+餐时) 或 GLP-1受体激动剂
5、-糖苷酶抑制剂或 DPP-4抑制剂或TZDs 考虑四线药物治疗 考虑三线药物治疗 考虑二线药物治疗 考虑一线药物治疗 5 2013 IDF老年2型糖尿病防治全球指南 DPP-4抑制剂可作为一线治疗药物 生活方式干预 此后，在每一步骤，如果未达到个体化的HbA1c 目标 考虑一线治疗 考虑二线治疗：在一线药物基础上增加为两药治疗 考虑三线治疗：三种口服药物治疗、胰岛素或GLP-1RA 后续治疗选择 二甲双胍 磺脲 或 DPP-4抑制剂 二甲双胍 （若未作为一线用药） 磺脲 或 DPP-4抑制剂 DPP-4抑制剂 或磺脲 基础胰岛素 或预混胰岛素 或 GLP-1RA GLP-1RA 基础+餐时 胰
6、岛素 替换口服药物或 基础胰岛素或 预混胰岛素 常规治疗路径 备选治疗路径 其它治疗选择 （按字母排序） 阿卡波糖或 格列奈类或 胰岛素或 SGLT2抑制剂或 噻唑烷二酮 阿卡波糖或 格列奈类或 GLP-1RA或 胰岛素或 SGLT2抑制剂或 噻唑烷二酮 阿卡波糖或 格列奈类或 SGLT2抑制剂或 噻唑烷二酮 需考虑的患者因素： 身体功能 虚弱 痴呆 临终 药物选择考虑因素： 肾功能 磺脲的低血糖风险 药物副作用 药物所致体重降低 的潜在危害 费用 可获得性 当地处方法规 停用无效药物 2013 IDF Global Guideline for Managing Older People wi
7、th Type 2 Diabetes. http:/www.idf.org/guidelines/managing-older-people-type-2-diabetes 6 中国2型糖尿病防治指南2010版 已经推荐使用DPP-4抑制剂 中国2型糖尿病防治指南2010年版. 生活方式干预 一线药物治疗 二线药物治疗 三线药物治疗 四线药物治疗 二甲双胍胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂 胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂 基础胰岛素 或 每日1-2次预混胰岛素 GLP-1受体 激动剂 基础胰岛素 或 每日1-2次预混胰岛素 胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂或
8、噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂 基础胰岛素或餐时胰岛 素 或 每日3次预混胰岛素类 似物 或或 主要治疗路径 备选治疗路径 如血糖未达目标值(通常HbA1c7%) ，则进入下一步治疗 生 活 方 式 干 预 7 8 生 活 方 式 干 预 一线药物治疗 二线药物治疗 三线药物治疗 四线药物治疗 二甲双胍 -糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂 -糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂 -糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类 /DPP-4抑制剂/ GLP-1受体激动剂 基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素 基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素 基础胰岛素+餐时胰岛素/ 每日3次
9、预混胰岛素类似 物 如血糖控制不达标（A1C7.0%）则进入下一步治疗 主要治疗路径备选治疗路径 2013版讨论稿 8 2012 ADA/EASD 立场声明 DPP-4抑制剂的降糖临床疗效 有效性：MET、SU、TZDs和GLP-1类似物预计HbA1c降幅约为 1.0-1.5%；格列奈类、DPP-4抑制剂、AGIs、考来维纶和溴隐亭约为 0.5-1.0% 上述结论常来自于既往药物在高HbA1c基线人群中的临床研究数据，无 论采取哪种治疗方案，都能得到较高的治疗血糖降幅 在头对头的研究中，降糖药物之间的差异都很小。因此药物及患者的特 点经常决定临床选择，包括服药频率、不良反应、费用及其他益处等
10、二甲双胍单药若在3个月内不能有效控制血糖达标，可加用第二种药物 平均而言，加用第二种药物HbA1c的进一步降幅1% Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-1379. 9 2013 AACE 流程的原则指出 最小化低血糖及体重增加的风险非常重要 第五点：最小化低血糖风险 需要优先考虑。它会影响安 全性、依从性和费用 第六点：最小化体重增加风 险需要优先考虑。它也会影 响安全性、依从性和费用 Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. 10 “一次严重的医源性低血糖或
11、由此诱 发的心血管事件可能会抵消一生维 持血糖在正常范围所带来的益处” Philip E. Cryer, MD 11 低血糖对心血管的病理生理影响 CRP=C反应蛋白；L-6=白细胞介素6；VEGF=血管内皮生长因子 Desouza et al (2010) Diabetes Care 33:13891394. 12 肥胖会增加胰岛素抵抗1 体重增加成为强化治疗的障碍2,3 约50% 的患者非常担心体重增加4 对体重增加造成外观影响的担心可能超过对于长期并发症的担心 体重增加可导致心血管(CV)风险因素增加 肥胖/体重增加与高血脂、高血压、心脏疾病及卒中相关5 体重指数(BMI) 5单位的升高
12、可增加冠心病(CHD)死亡风险达30%6 1. NAASO. Arch Intern Med 2000;160:898904 2. Davis. Int J Obesity 2004;28(Suppl. 2):S1422 3. Korytkowski. Int J Obesity 2002;26(Suppl. 3):S1824 4. Alberti. Pract Diab Int 2002;19:224 5. Kyrou et al. 2008. Hormones (Athens, Greece) 7:287-93 6. Bogers et al. Archives of Internal M
13、edicine 2007;167:17208 体重增加的不良影响 13 Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336. 2013 AACE流程 DPP-4抑制剂不良反应风险低 METDPP-4i GLP-1 RA TZDAGICOLSVLBCR-QR SU GLN 胰岛素SGLT-2PRAML 低血糖中性中性中性中性中性中性中性 中至 重度 中性中性 体重 稍微 降低 中性减轻增加中性中性中性增加增加减轻减轻 肾/GU 3B、4、 5期禁忌 调整剂 量 (利格列汀 除外) CrCl30 时禁用 艾塞那 肽 可能 加重 液体潴 留 中性中
14、性中性 低血糖 风险 增加 低血糖 风险和 液潴留 增加 感染中性 胃肠道中度中性中度中性中度轻度中度中性中性中性中度 CHF中性中性中性中度中性中性中度中性中性中性中性 CVD获益中性中性中性中性中性安全？中性中性中性 骨骼中性中性中性中度中性中性中性中性中性 骨质 流失？ 中性 MET=二甲双胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制剂；GLP-1 RA=胰高血糖素样多肽1受体激动剂；TZD=噻唑烷二酮类；AGI=糖苷酶抑制剂； COLSVL=考来维仑；BCR-QR=溴隐亭速释片；SU=磺脲类；GLN=格列奈类；SGLT-2=钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物。 CHF=充血性心衰；CVD=心血管
15、疾病；GU：生殖泌尿 不良事件较少或可能获益需谨慎使用可能发生不良反应 中度/重 度 轻度 2012 ADA/EASD 立场声明 DPP-4抑制剂作用机制与特点 2012 ADA/EASD共识指出，DPP-4抑制剂机制与特点如 下1： DPP-4抑制增加活性GLP-1及GIP水平1,2 DPP-4抑制主要作用胰素与胰高糖素双 DPP-4抑制不增加体重 DPP-4抑制自身不会引起低血糖 1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.Deacon CF, Diabetes Obes Metab 2011;13:718.
16、 主要内容 DPP-4抑制剂在指南中的地位 DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总 西格列汀获批适应证广泛 单药 起始 联合 两药 加用 联合 三药 联合 *西格列汀与沙格列汀中国批准适应症为单药治疗，以及与二甲双胍联用；维格列汀中国批准适应证为与二甲双胍联用 Accepted from FDA, EMA by Mar,2013. http:/www.ema.europa.eu/ema/,http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm 17 主要内容 DPP-4抑制剂在指南中的地位 DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总
17、 西格列汀单药治疗 西格列汀与二甲双胍联用 DPP-4抑制剂的汇总分析 18 西格列汀 vs. 二甲双胍 治疗2型糖尿病：研究设计1 第1天 随机分组 24周 筛选期单盲安慰剂导入期活性治疗期 OHA=口服降糖药；qd=每日1次；T2DM=2型糖尿病 a3-5周内升剂量至1000mg bid。 b包括完成研究和无任何原因而被排除这个人群的患者，其中基线数据或24周时数据丢失或违反治疗方案的患者也在其中（例如药物依从性75% ，加用研究规定外的降糖药或不正确使用双盲治疗药物）。 1. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252261.
18、 R 西格列汀 100 mg qd (n=528) 二甲双胍 2000 mg (n=522)a 筛选 1周2周 首要终点：符合试验方案人群b(非劣效性分析)中21周时HbA1c较基线的变化 单药治疗 T2DM，1878岁 ，初治或停用 OHA 4个月， HbA1c 6.5% 9.0% 19 西格列汀 vs. 二甲双胍治疗2型糖尿病： 西格列汀非劣效于二甲双胍1 符合试验方案人群 (24周) 组间差异 = 0.14 (0.06, 0.21)a HbA1c较基线的LS平均变化，% a预定义的非劣效性范围=0.40%。 LS=最小二乘法 1. Aschner P et al. Diabetes Ob
19、es Metab. 2010;12(3):252261. 0.43 0.57 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 西格列汀 (n=455)二甲双胍 (n=439) 基线时平均HbA1c，% = 7.2 7.2 两治疗组安全性 、耐受性良好， 西格列汀组胃肠 道相关不良反应 发生率更低 单药治疗 20 筛选期 65岁服OHA 或尚未服用 OHA的T2DM 患者 西格列汀100 mg qda (n=102) 安慰剂 (n=104) R 双盲治疗期 为期2周 单盲导入期 0周24周 OHA=口服降糖药；qd=每日1次；R=随机分组 a若患者的CrCl 50 mL/min，西格列汀调整至50mg，若患者的CrCl 30 mL/min则停药 1. Barzilai N et
