1、注射针制剂用压缩空气系统的验证方案 一. 压缩空气系统概述1.1. 制备过程 由于注射针制剂用的压缩空气直接与物料接触, 因此必须控制压缩空气中的油、水、固体微粒和生物粒子(细菌) 等, 本系统设计中已考虑药品对压缩空气的要求, 其制备过程为选用水循环无油式空压机, 杜绝了润滑油带入空气, 经空压储罐、主管过滤器(1m)对干燥之前压缩空气中的污染物(油、液态水、尘) 进行有效地过滤后, 进入无热再生压缩空气干燥器对气体进行干燥除水, 再经0.01精密过滤器除去99.99%游离状态的水份、油份、过滤粒径1m, 再通过活性炭过滤器吸附除去气体中的臭气、异味, 最后通过0.2除菌过滤器以得到无菌的压
2、缩空气供水针剂生产使用。为保证使用为无菌压缩空气, 对无菌过滤器及其至使用点的压空管道定期用蒸汽灭菌(121，30min), 对蒸汽的进入采用蒸汽过滤器过滤后使用。 1.2. 工艺流程方图框 1.3. 设备一览表表1 空压系统设备一览表设备编号设备名称设备型号规格生产能力材质数量4421空气压缩机ZW225A型 Q= 3.1m3/分Q23514422空气贮气罐立式椭圆封头V= 2.0m3Q23514423主管过滤器HF7-24-8DGL1.0m不锈钢14424再生干燥器JHD-0044.0 m3/分Q23514425精密过滤器HF3-24-8DGL0.01m不锈钢14426活性炭过滤器HF1-
3、24-8DGL除臭, 0.01m不锈钢14427无菌过滤器SO9HB型除菌,99.99%不锈钢14428蒸汽过滤器SO7D型不锈钢14429纯化水计量器立式椭圆封头V= 0.06m3不锈钢1 二. 压缩空气系统的验证方案 1. 验证目的 通过对水循环无油式空压机为主的空压系统的验证, 从而确认其生产能力及其性能在任何条件下始终满足设计能力和无菌生产工艺的要求。 2. 安装确认2.1.准备工作在设备到位开箱后, 设备管理人员或验证检查人员必须检查设备厂家提供的设备图纸、手册、备件清单、操作说明书、维修、保养指南等技术资料。在熟悉这些资料的基础上进行质量检查。 2.2. 空气压缩机及其系统(含管道
4、)安装质量检查 在设备按工艺流程要求安装后, 对照设计图纸及供货商提供的技术参数, 检查设备及其管道安装是否符合设计和规范。具体检查技术要求见表2 表2 空压系统设备及其管道安装质量检查表序号 部 位 检查项目 技 术 要 求1水循环无油式空压机型 号ZW225A型排气压力与气量P= 0.7Mpa；Q= 3.1m3/min润滑水质与数量纯化水, 水量: 23立升/时电功率与连接380V/22KW;线管接电控柜连接设备符合要求管道材质与连接无缝钢管DN25；连接试压符合要求智慧型操作面板能自动控制机器正常运行仪表校正记录仪表经校验合格, 有合格证书操作、维护使用书操作维护使用说明书能具体指导工作
5、 2空气贮气罐容积及规格尺寸V = 2.0米3；10002500材质与设计压力Q235；PN=1.2Pma；有压力容器证书管道连接, 仪表管道连接正确；仪表校验合格 3主管过滤器型号、生产厂家HF7-24-8DGL型；德国汉克森设备材质、规格不锈钢；滤芯: 矩阵混合纤维管径与连接方式无缝钢管DN25；连接试压符合要求 4再生干燥器型号规格JHD-004；2050780850生产能力Q = 4.0Nm3/min仪表安装与校正仪表安装合理, 并有校验合格证管道安装连接安装合理, 并有切换阀门控制与连锁装置PLC控制系统和湿度显示；灵敏度合格操作、维护使用书操作维护使用说明书能具体指导工作 5精密过
6、滤器型号、生产厂家HF3-24-8DGL; 德国汉克森设备材质、规格不锈钢；滤芯:混合纤维；精度:0.01m管径与连接方式无缝钢管DN25；连接试压符合要求 6活性炭过滤器型号、生产厂家HF1-24-8DGL；德国汉克森设备材质、规格不锈钢；滤芯: 混合纤维； 精度:0.01m管径与连接方式无缝钢管DN25；连接试压符合要求 7无菌过滤器型号、生产厂家SO9HB型；西安超滤公司,美国滤芯设备材质、规格不锈钢；滤芯:不锈钢纤维毡；精度:99.99%管径与连接方式304#不锈钢DN20；氩孤焊接；试压合格 8蒸汽过滤器型号、生产厂家SO7D型；西安超滤公司,美国滤芯设备材质、规格不锈钢；滤芯: 不
7、锈钢纤维毡 精度:0.3m管径与连接方式304#不锈钢DN15；氩孤焊接；试压合格 9纯水计量罐规格尺寸V=0.06m3；400600设备材质不锈钢管道材质连接不锈钢DN15；安装、试压合格 10空压系统管道材质304#不锈钢；内外抛光安装方式热熔性氩弧自动焊接或法兰连接阀门、配件304#不锈钢球阀、配件仪表校验压力表校验合格, 有市劳动局合格证书试压试验管道系统保压0.7Mpa；检查合格 2.3. 空气无菌过滤器完整性试验检查空气过滤系统,包括无菌或非无菌的各种气体过滤器, 在使用前或使用后均应做完整性试验, 以此来证明安装是否正确, 膜是否破损、密封是否良好, 孔洞率是否正确。完整性试验方
8、法有三项内容, 即起泡点试验、扩散试验和保压试验。具体方法简述如下: (1). 滤芯的“予湿润” 为了增加流通量，并确保滤膜不予破损，保证系统中的空气赶净，使滤器充分湿润，滤芯在做完整性试验前必须对其“予湿润”。过滤器滤芯分为亲水性和疏水性材料，亲水性滤芯用纯化水润湿, 疏水性滤芯用100%异丙醇或60%异丙醇和40%纯水的混合溶液润湿。润湿的液体不同,起泡点的压力不同。预湿润方法：一种方法是把滤芯浸湿在润湿液(或纯化水)中，开口处朝上, 浸湿后将滤芯装人滤筒；另一种是滤芯装入滤筒后再注入润湿液(或纯化水)，要充分湿润。(2). “起泡点”试验A. 起泡点试验装置如下图所示： B. 起泡点试验
9、步骤： a. 装上滤筒后关闭阀1, 阀2； b. 旋转取下经校验合格的压力表，将润湿液慢慢注入过滤器； c. 当液体（润湿液）溢出时, 将压力表装好，保证密封； d. 开启压缩空气（或氮气），开启阀1，阀2； e. 缓慢加压至发泡点临界压力的80%, 对过滤系统如聚飒薄膜,0.22m, 保持压力试验为0.26Mpa, 将系统密闭，控制30s, 观察滤器的气泡处。例如，筒体连接处及O型密封圈安装不严密或者滤膜没有完全湿润，则将有气泡出现，这时应检查所有连接处或调换O型圈或重新湿润滤芯； f. 若无气泡产生，则连续加压，直到在烧杯中观察有连续或稳定气泡出现，此时所显示的压力即为最小起泡点压力，并记
10、录气泡第一次出现压力数值。g, 最小起泡点压力的合格限度可以供货商提供的参考值，是由滤膜的厚度（单层或是双层）、孔径、湿润介质（水、异丙醇）来决定的。h. 完整性试验结束后，投入正常生产前，应对滤芯进行冲洗（可从压力表处注入纯化水冲洗），以去除残余的试验溶液。C. 完整性合格参考标准：详见表3。 如试验起泡点压力小于标准数值，说明滤膜有破损或安装不严密。 表3 完整性合格参考标准表滤芯材质厚度孔径(m)湿润介质压力保持数值起泡点压力数值聚 飒双层0.22纯化水0.25Mpa,10min0.31MPa双层0.45纯化水0.17 Mpa,10min0.24Mpa双层0.65纯化水0.10Mpa,1
11、0min0.14Mpa聚丙烯双层0.22纯化水0.24 Mpa,10min0.31Mpa双层0.45纯化水0.17 Mpa,10min0.24MpaPVC双层0.22纯化水0.24 Mpa,10min0.31Mpa双层0.45纯化水0.17 Mpa,10min0.24Mpa双层1.0纯化水0.08 Mpa,10min0.1.0Mpa微玻璃 纤维单层纯化水 0.125 Mpa,10min0.1.0MPa聚四氟乙烯(PTEE)单层 0.1 100%异丙醇 0.192Mpa,10min0.15 Mpa不锈钢纤维烧结毡固定折叠式 100%异丙醇 D. 起泡点试验注意事项a. 试验前须将系统中的空气赶掉
12、，以确保滤膜充分湿润；b. 为了使该试验的结果能直接用来评价过滤系统的完整性，在生产设备安装过程中应尽可能考虑到过滤器应进行起泡点试验的要求，以至这项试验可以在过滤作业的前后在生产系统中完成；c. 过滤器灭菌处理将对滤膜表面的活性有一定影响，从而使过滤材料的可湿润性和起泡点试验的读数产生某种变化，应再试验验证；d. 试验用压力表应定期校正； e. 被过滤液体的表面张力是测定的关键因素，因此，应用待过滤的产品进行试验以确定待过滤产品的起泡点，不应以水代替产品，上述标准仅作安装确认的判别之用。待产品过滤起泡点试验可在性能确认中完成； f. 对于筒式过滤器而言，开始的起泡点气泡会累积在过滤器的中心，
13、而不是离开过滤器，在这种情况下，所观察的起泡点的压力值比实际的临畏压力高，容易造成误别，应引起注意。(3). 气体扩散试验在完整性试验图上安装一支气体流量计，以观察气体流量。具体操作与起泡点试验相似，仅是在低于起泡点临界压力条件下，用测试气体扩散流量的方法来验证滤膜孔径的大小及完整性。将待试验的滤膜安装在滤器架中, 充分湿润滤膜，并将过滤器内的水排出，使用空气或氮气作试验气体，逐步加压，使系统压力达到起泡临界压力的80%左右，连续向浸湿的滤膜供气，然后定量测定记流量计数值。若无流量计，则可观察放气口的气泡，在1520min里，无连续气泡从出口处逸出则为合格。(4). 设备保压试验将压力加在浸湿
14、的滤膜上，记下最初的压力值P，施加的压力约为起泡点压力的80%左右，然后关闭阀门，观察压力的变化情况，由于空气通过滤膀，在一定时间内压力会下降，记录在一段时间内压力下降的数值。若在10min内压力下降值小于其5%，可认定合格。2.4. 安装确认记录(1). 空压系统设备安装确认所需资料及存放地点检查记录；(2). 空压系统设备及其管道质量检查记录； (3). 过滤器完整性试验记录。 2.5 安装确认结果分析与评价 安装确认结束，验证小组必须对检查结果进行分析、评价，并作出是否合乎要求的结论。如不合格，必须及时重新进行检查和试验，直至合格。 2.6. 安装确认的后期工作 (1). 编制各类别过滤
15、器的使用、清洗、维护操作规程； (2). 编制各类别过滤器起泡点试验及其再验证SOP (3). 编制过滤器运行和性能试验工作方案和所需文件、资料，准备下步试验装置。 3. 运行和性能确认各类别完成安装确认合格后，结合工艺要求和GMP认证要求，在运行和性能确认中应完成下列试验：设备性能的确认: 在制造厂整机性能试验台上进行, 取得数据和资料；过滤器纯化试验: 即对过滤器的去除尘埃能力(悬浮粒子)的检验；压力露点的测定: 即对空气净化后含水份量的测定；总含油量的测定: 即空气净化后的总含油量的测定；气体无菌过滤器的性能试验； 3.1. 过滤器纯化试验：即对过滤器的去除尘埃(悬浮粒子)能力的检验。
16、3.1.1.试验方法a. 取样点:在精滤过滤器后, 管径上接出取样管, 或在终端过滤器之后, 用气设备之前设取样管。取样阀可采用不锈钢球阀或针形阀, 取样阀必须吹洗干净后使用。b. 取样管线和仪器的联接:原则上采用尽可能短的小口径管, 内径小于4mm的不锈钢管或壁厚不小于1mm聚四氟乙烯塑料管, 使用前洗净, 再吹干或烘干。由于压缩空气压力高, 一般不能直接进入光散射粒子计数器, 另一钟方法是先经过减压或泄压。可用聚四氟乙烯塑料管联接取样点和玻璃三通管的直管端, 另一直管端与尘埃计数器联接, 支管作为减压泄放管。c. 测试操作:仪器经通电自净预热操作准备后, 微开取样阀, 调节仪器取样流量钮,
17、 令转子流量计至刻度值, 若流量超限, 调不下来, 则关小取样阀。仪器显示计数值, 逐次下降, 需要等到显示粒子数有升有降时, 方可打印记录数据。如连续三次测得0.5m粒子数基本稳定时, 即可记录数据。这一过程一般耗时约2030分钟。测1个点总耗时约需60分钟。3.1.2. 判断标准：空气过滤器尘埃去除率： 99.90%。 或100级净化指标: 0.5m, 3.2. 压力露点的测定: 即对空气净化后含水份量的测定。 压缩空气中的水汽含量, 以压力露点表征, 即在恒定的压力下, 气体中的水蒸汽达到饱和时的温度。 3.2.1. 测试方法: 采用露点仪进行测定。 a. 试漏: 将盛有水的U形压力计接
18、在仪器的气体出口处, 调节气路压力, 使U形管内压差为100mmH2O柱, 关闭气源, 经5min水柱下降不超过5mm, 说明系统气密性良好。必要时, 应升高压力试漏。 b. 取样管与取样阀: 见 3.1.1. 节阐述。 c. 测试操作: 为了防止系统中有凝结水存在, 露点温度一般可取干燥后的气体管线和用气设备，因此必须用气吹洗管道和测定室。对放置后刚启用的仪器, 当待测气体中水分露点约为-60时, 应吹洗2h后才能进行测定。 调节样品气流量至规定范围。 开始制冷, 当镜面温度离露点约5时, 降温速度应不超过5/min, 对不知道露点范围的样品气, 可先进行一次粗测。 停机后, 样品气的进出口
19、拧上密封螺母。 具体操作详见气体中微量水分测定露点法(GB-5832.2-86)。3.2.2. 判断标准: 20。 3.3.总含油量的测定: 即空气净化后的总含油量的测定 总含油指标为0.01mg/m3。若流程上设有精密除油过滤器, 其工作压力为0.8Mpa, 标准除油精度为0.3m, 油组分的过滤效率为99.7%, 残油含量为0.008ppm, 是可以达到要求的。检查含油量也可从干燥器工作状态确定, 一般油进入干燥床, 就会堵塞吸附剂表面积的毛细孔通道, 导致吸附剂能力下降或丧失吸附能力, 微量油气的长期积蓄, 也会引起吸附剂的失效, 这种现象称为油中毒, 油中毒是不可逆转的, 当油中毒发生
20、时, 只能更换吸附剂。因此, 可通过吸附的工作状态的认定, 判定干燥净化压缩空气总含油指标是否超标。本空压系统选用水润滑无油式空气压缩机, 故净化空气中是无油状态。鉴于上述原因, 不必进行干燥后空气总含油量的测定。 3.4. 气体（空气）无菌过滤器的性能试验：a. 性能试验装置如下图所示： b. 试验方法步骤：将空气(或氮气)筒式过滤器滤芯在经蒸汽121灭菌30min后，与经过蒸汽灭菌的三角瓶和0.2m滤膜组件、过滤筒、阀门组件等组装在一起。在三角瓶内充入经过灭菌的生理盐水，然后将带有细菌的压缩空气(或氮气) 经滤芯过滤后注入三角瓶内的灭菌生理盐水中，要求气体注入灭菌生理盐水的过程维持10mi
21、n以上。过滤后将位于三角瓶进口端的0.2m孔径滤膜浸渍于培养基中，在35恒温条件下培养3天后进行无菌检查，滤膜无菌检查结果要求应为阴性。与此同时，另取一盛有无菌生理盐水的三角瓶通入未经过滤的压缩空气（或氮气）进行通气对照试验，对照试验的滤膜应统计其生菌数。 c. 判断标准：过滤细菌用的过滤器其起泡点与细菌去除率存在一定的关系，用于格验无菌过滤器的有机物叫做缺陷性单孢菌，称为小革兰氏阴性菌，其直径在0.3-0.4m之间，所以用孔径为0.22m以下的过滤器就足以去除。评价过滤器细菌去除率的指标是对数细菌减少量（LRV）： 过滤前细菌的浓度 LRV = Log 10 过滤后细菌的浓度判断标准：无菌用
22、过滤器对数细菌减少量LRV 7, 即（10-7）。或用0.22m的膜过滤生理盐水, 将膜浸渍于培养基中, 在35恒温培养三天后, 检查菌落数CFU1。 4. 空压系统及其过滤器的验证周期1本系统验证周期为一年半，一年半后进行再验证。 2. 空压系统及其过滤器新建或改装后必须作全面验证。 3. 过滤器滤芯在正常使用过程中会逐渐被堵塞, 阻力逐渐上升,P达到0.030.05Mpa时, 如滤芯是纤维烧结、不锈钢纤维毡应考虑更换。对无菌过滤器滤芯更换后进行完整性试验和气体无菌性能试验。 4. 本系统使用的活性炭过滤器使用寿命通常为1000小时, 无菌过滤器为6000小时, 主管过滤器和精密过滤器为80
23、00小时, 在每个过滤器上有使用时间记录。为保证系统正常使用, 一般对超过使用寿命的滤器, 即使无明显堵塞,也应予更换。 5. 本系统的仪表(压力表) 应定期校验, 合格后方可使用。 5. 验证结果分析评价空压系统及其过滤器经安装确认、运行、性能试验完成后，验证小组必须对其结果进行分析、评价，在完成验证报告后，由验证委员会（或领导小组）负责人批准验证结果，并交付生产使用。三. 压缩空气系统验证记录1. 安装确认记录表1 安装确认所需资料及存放地点资料名称确认存放地点全无油空气压缩机使用说明书与合格证明压缩空气贮罐质量合格证明粗过滤器质量合格证明活性碳过滤器质量合格证明超精除油过滤器质量合格证明
24、JHD吸附式干燥机使用说明书与质量合格证明设备开箱验收单无菌过滤器质量合格证明设备安装调试记录仪表、仪器检定记录及鉴定证书电气安装图结论检查人： 日期：复核人： 日期： 表2 系统设备及其管道质量检查表检查项目技 术 要 求检查结果空压机型 号ZW225A型水润滑无油螺旋式空压机排气压力与气量P= 0.7Mpa；Q= 3.1m3/min润滑水质与数量纯化水, 水量: 23立升/时电功率与连接380V/22KW;线管接电控柜连接设备符合要求管道材质与连接无缝钢管DN25；连接试压符合要求智慧型操作面板能自动控制机器正常运行仪表校正记录仪表经校验合格, 有合格证书操作、维护使用书操作维护使用说明书
25、能具体指导工作贮气罐容积及规格尺寸V = 2.0米3；10002500材质与设计压力Q235；PN=1.2Pma；有压力容器证书管道连接, 仪表管道连接正确；仪表校验合格主管过滤器型号、生产厂家HF7-24-8DGL型；德国汉克森设备材质、规格不锈钢；滤芯: 矩阵混合纤维管径与连接方式无缝钢管DN25；连接试压符合要求再生干燥器型号规格JHD-004；2050780850生产能力Q = 4.0Nm3/min仪表安装与校正仪表安装合理, 并有校验合格证管道安装连接安装合理, 并有切换阀门控制与连锁装置PLC控制系统和湿度显示；灵敏度合格操作、维护使用书操作维护使用说明书能具体指导工作精密过滤器型
26、号、生产厂家HF3-24-8DGL; 德国汉克森设备材质、规格不锈钢；滤芯:混合纤维；精度:0.01m管径与连接方式无缝钢管DN25；连接试压符合要求活性炭过滤器型号、生产厂家HF1-24-8DGL；德国汉克森设备材质、规格不锈钢；滤芯: 混合纤维； 精度:0.01m管径与连接方式无缝钢管DN25；连接试压符合要求无菌过滤器型号、生产厂家SO9HB型；西安超滤公司，美国滤芯设备材质、规格不锈钢；滤芯:不锈钢纤维毡；精度:99.99%管径与连接方式304#不锈钢DN20；氩孤焊接；试压合格蒸汽过滤器型号、生产厂家SO7D型；西安超滤公司，美国滤芯设备材质、规格不锈钢；滤芯: 不锈钢纤维毡 精度:
27、0.3m管径与连接方式304#不锈钢DN15；氩孤焊接；试压合格纯水计量罐规格尺寸V=0.06m3；400600设备材质不锈钢管道材质连接不锈钢DN15；安装、试压合格空压系统管道材质304#不锈钢；内外抛光安装方式热熔性氩弧自动焊接或法兰连接阀门、配件304#不锈钢球阀、配件仪表校验压力表校验合格, 有市劳动局合格证书试压试验管道系统保压0.7Mpa；检查合格检查人： 日期：复核人 ： 日期：14 / 14 表 3 过滤器完整性试验结果系统名称滤芯材质湿润介质压力稳定结果起泡点数值试验结果 试验人： 日期： 复核人： 日期：试验结果评价： 批准人： 日期：2 运行确认记录表4 压缩空气系统运
28、行确认监测记录项 目技术要求检查结果空压机启动、运行情况启动正常、运行无异声空压机的排气压力0.7Mpa阀门及输送管阀门启闭正常，管道无泄漏。各使用点供气情况各用气点供气正常结 论检查人： 复核人： 日期： 3 性能确认记录附尘埃粒子检测原始记录纸条和无菌检查检验原始记录表5 净化压缩空气质量检测结果项目数据使用点合格标准尘粒数微生物1第一次0.5um粒子数：3500粒/m3 5um粒子数 ： 0粒/m3样品管检查结果为阴性，对照管检查结果为阳性。第二次第三次2第一次第二次第三次3第一次第二次第三次结论检查人： 复核人： 日期： 表 6 过滤器气体无菌试验结果 过滤系统及过滤器名称试验用细菌名称试验用玻璃烧杯细菌检查结果1#、2#试管微生物检查结果3#试管微生物检查结果琼脂培养平皿检查结果 试验人： 日期： 复核人： 日期：试验结果评价： 批准人：
