1、一、项目名称 心血管高危因素致动脉粥样硬化的作用与临床研究 二、申报奖种 山东省科技进步奖 三、提名单位意见 该项目心血管高危因素致动脉粥样硬化的作用与临床研究针对心血管高危因素与致病机制、临床检测方法与干预策略等研究现状开展了系列创新性研究，并取得多项成果：揭示了生物力学、高脂、高尿酸等 不同高危因素作用下动脉粥样硬化发生、发展的分子机制；研制应变显像超声技术 ,明确了斑块生物力学特征和易损性的关系；首次发现 VFM 技术可早期发现高血压、糖尿病患者心腔内和大血管血流动力学变化，对疾病早期诊断意义重大；发现抗肿瘤药物研发靶点DKK1 对再发不良心血管事件具有独立预测价值，并阐明其作用机制；证
2、明了瑞舒伐他汀等有效干预动脉粥样硬化新的作用与靶点。该项目发表论文 50 篇，研究被 Nature Materials 等多个国际一流期刊引用，具有很强的创新性及实用价值，研究成果通过国内外学术会议等多种途径进行了广泛交 流和推广，并在省内多家医院得到初步应用，产生了良好的社会效益。该项目完成人承担了山东大学医学院基础与临床多项教学任务，参与编纂多本医学相关教材，培育硕士及博士研究生数名。对照山东省科学技术奖授奖条件，对该项目提名山东省科技进步奖二等奖。 四、项目简介 心血管病已成为我国疾病死亡的首要原因 ，动脉粥样硬化是重要的病理基础。虽然已经明确了相关主要危险因素，但是即使规范应用目前的防
3、治策略，仍不能很好的控制疾病的发生和发展。 进一步明确相关因素及其机制、临床检测方法与干预策略 对于进一步防治动脉粥样硬化与心血管疾病具有重 大意义 。本项目针对 心血管高危因素，如高脂、异常血流动力学等致病作用 ，风险评估的新方法和干预策略 展开了系列创新性研究，取得了多项 原创性 研究成果： 1、 揭示了 病理性生物力学致 心血管 疾病 的 关键靶点和检测方法 ： （ 1）阐明病理剪切力和牵张力致血管重构的关键靶点： 1）明 确 了 剪切力调 节血管内皮细胞增殖 的 关键靶点 ； 2） 提出了干预病理 剪切力 可通过抑制 胶原合成 增加 斑块稳定性的新 观点 ； 3） 揭示了 病理牵张力
4、可经 microRNAs、胶原代谢相关酶 影响 血管平滑肌细胞表型转换 、 增殖 、 凋亡与胶原代谢等 功能的新视角， 为深入理解高血压 与动脉粥样硬 化的关系 提供了新 思路 ； （ 2）力学检测技术的研发和应用： 1）自主研制 了 斑块生物力学特征 的检测技术 ， 提出 了 评估斑 块易损性力学 新 指标 。自主研制了血管内超声 二维 弹性成像 技术 （ IVUSE），首次证实测量的应变 可反映 斑块的组织特性和易损性 ，阐明了评价易损斑块的新方法。 首次证实他汀稳定斑块的力学机制； 2）在颈动脉斑块患者进一 步揭示了 斑块近心端肩部易损的力学 作用， 首次提出颈动脉斑块力学指标联合脉压差
5、增加 预测 卒中 的方法 。 3） 首次发现高血压 及 糖尿病患者心腔内和大血管的血流 力学改变能更早反应血管功能变化； 2、 发现脂质代谢重要节点 PLTP 增强 巨噬细胞氧化应激 、 LDL 氧化和炎症 反应 ，促进 动脉粥样硬化 发生与斑块易损的新作用 ， 敲除 PLTP 可显著减少斑块面积，增加斑块胶原纤维含量稳定斑块； 3、 发现 了临床 抗肿瘤药物研发靶点 DKK1 与动脉粥样硬化的关系 ， 明确了DKK1 在脂质和剪切力致 动脉粥样硬化过程 中 的 作用 ，证实干预 DKK1 治疗肿瘤同时对血管可发挥保护作用 ：（ 1） 前瞻性研究 首次证实 外周 血 DKK1 对 急性冠脉综合
6、征 患者再发心血管事件具有独立预测 作用 ；（ 2）发现 DKK1 参与 ox-LDL 对 内皮 细胞功能和 巨噬细胞 脂质代谢的调节作用 ；（ 3）发现剪切力调控内皮细 胞 DKK1表达， 促进 内皮细胞 功能紊乱及动脉粥样硬化 发生 ，证实 DKK1 可 促进斑块 发展和 易损 性 。为抗肿瘤药物的研发和心血管病的 关系 提供了 新 的依据。 上述系列研究发表论文 50 篇，其中 SCI 论文 31 篇，中文核心期刊 19 篇，研究被 Nat Mater（ IF 39.235）、 Immunity（ IF 19.734）及 Circulation（ IF 18.88）等多个国际期刊引用，在
7、国际学术界产生了重要影响，并通过亚太（ AAE）超声心动图协会会议 及 世界超声心动图峰会（ WES）等 国内外 学术会议 、 继续教育项目、网络 平台、报刊、会诊 、指导临床医生和带教 等 多种 途径进行了广泛交流和推广 ， 研究成果已在 山东省立医院等山东省 多家医院得到应用，大大提高了心血管疾病的早期诊治与预后评估 ， 产生了 很高 的社会效益。 五、客观评价 1、针对项目创新点的评价：欧洲组织修复协会主席、加拿大多伦多大学教授 Boris Hinz 教授在 Nat Mater（ IF 39.235）上发表的研究文章“ MicroRNA-21 preserves the fibrotic
8、 mechanical memory of mesenchymal stem cells”研究背景中将我们机械 力调节平滑肌细胞 miR-21 表达的工作作为重要现有基础之一进行介绍，指出“在平滑肌细胞中 miR-21 能够被周期性牵张力调节”（ Li CX, et al. Nat Mater, 2017;16:379-389）；斯坦福大学心血管专业教授 Philip S. Tsao 在 2014 年 Annu Rev Med（ IF 14.97）上发表的综述文章“ Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysms: MicroRNAs, Proteases
9、, Genetic Associations”中，亦将我们该研究结果 作为 有兴趣的介入点进行介绍，指出“ 周期性力学能够通过 c-fos/AP1途径调节 miR-21的表达 ” （ Maegdefessel L, et al. Annu Rev Med, 2014;65:49-62） 。另外 ，加利福尼亚大学的 Ari B. Molofsky 博士在Immunity（ IF 19.734）上发表的综述文章“ Interleukin-33 in Tissue Homeostasis, Injury, and Inflammation”中将我们牵张力调控平滑肌细胞中miR-145 表达的研究结果
10、作为重要的理论依据，指出“ miR-145 与血管和冠脉的功能紧密相连”（ Ari B. Molofsky, et al. Immunity, 2015; 42: 1005 1019）。荷兰埃因霍芬理工大学 Chen-Ket Chai 博士在 J Mech Behav Biomed Mater 上发表的研究文章“ Local anisotropic mechanical properties of human carotid atherosclerotic plaques-characterisation by micro-indentation and inverse finite elem
11、ent analysis”讨论部分将我们应用 VVI 技术评估斑块表面力学分布特点的研究结果作为重要的理论依据引用，指出“ 有症状病患的斑块硬度上游可能低于下游，斑块表面近心端肩部更易破裂，因此经历脑血管事件的病患上游斑块表面更软”（ Chai CK, et al. J Mech Behav Biomed Mater, 2015;43:59-68, IF 3.239）。同济大学特聘教授、附属东方医院心血管病研究所实验室副主任 朱伟东在 Circulation（ IF 18.88）上发表的研究文章“ Opposing Roles of Wnt Inhibitors IGFBP-4 and Dkk
12、1 in Cardiac Ischemia by Differential Targeting of LRP5/6 and -catenin”中，将我们项目中 DKK1作为急性冠脉综合征再发不良心血管事件预测指标的相关研究结果作为重要的理论依据进行讨论，指出“ 早期心肌梗死患者血清中 DKK1 呈高水平”（ Wo D, et al. Circulation, 2016;134:1991-2007）。 2、依托课题验收意见： 中华人民共和国科学技术部 2012 年 10 月 24 日 对支撑本研究的 863 项目分 课题 “ 易损斑块实时三维弹性显像系统的研究和应用研究 ，批准号（ 2007AA
13、02Z448） ” 按有关规定 进行验收审核，验收意见为：本课题围绕任务合同书的研究内容，研制了包含 VEE 和 NIVE 两大诊断用途的实时三维血管弹性显像系统，其功能、各指标计算精度及系统的应用环境及计算速度等基本达到了预定的设计技术指标，并在一些医疗单位进行了试用，具有较为明显的应用前景，同意通过验收 ， 准予结题。国家自然科学基金委员会医学科学部对支撑本研究的国家自然科学基金资助项目 “ 周期性牵张力调节血管平滑肌细胞ACE2 表达的分子机制及其介导的生物学效应研究，批准号（ 81270404） ” 按有关规定审核 完毕 ，准予结题。中华人民共和国科学技术部对支撑本研究的 国家重点基础
14、研究发展计划（ 973 计划）分 课题 “ 动脉粥样硬化发病机制及其诊治与干预的基础研究，批准号（ 2011CB503906） ” 按有关规定 通过 审核，准予结题。 六、推广应用情况 彩 ， 第 十 五 届 夏 季 残 疾 人 奥 林 匹 克 运 动 会 18 日 晚 在 这 里 闭 幕 ， 160 个 国 家 和 地 区 的 残 奥 健 儿 纵 歌 热 舞 、 欢乐告别。 国际残奥委会主席克雷文在闭幕 式致辞中说： “ 这是一届 非凡 的残奥 会 ， 里 约 人 热 情 的 支 持 甚 至 比 这 座 令 人 惊 叹 的 城 市 还 要 美 丽 ， 运 动 员 超 出 寻常的发挥是对你们的
15、回报 。 ” 致 辞 之 前 ， 全 场 观 众 集 体 为 伊 朗 残奥选手 、 自行车运动员巴赫曼 哥巴 内扎德默哀。 过 去 的 12 天 里 ， 4400 多 名 残 奥 运 动 员 在 赛 场 挥 洒 激 情 ， 淋 漓 尽 致 地 展 现 出 永 不 放 弃 的 顽 强 斗 志 ， 诠 释 了 不 断挑战命运的拼搏精神。残奥会门票 销售突破 200 万张 ， 赛事在 150 多个国 家 和 地 区 进 行 转 播 ， 数 百 万 观 众 将 最 热 烈 的 掌 声 送 给 了 残 奥 健 儿 ， 让 他 们 在运动中找回了自信， 实现了梦想。 里 约 之 行 ， 中 国 残 奥 代
16、 表 团 创 造 了 自 1984 年 参 加 残 奥 会 以 来 的 最 好 成 绩 ， 共 获 107 块 金 牌 、 239 块 奖 牌 ， 创 51 项 世 界 纪 录 ， 连 续 第 四 届 夺 得 金 牌 和 奖 牌 榜 双 第 一 。 这 届 残 奥 会 ， 中 国 体育代表团第一次实现单届金牌数破 百 ， 先 后 获 得 中 国 残 奥 历 史 上 的 第 400 枚 金 牌 和 第 1000 枚 奖 牌 ， 中 国 击 剑 “ 梦 之 队 ” 包 揽 该 项 目 所 有 14 枚 金 牌 中 的 9 枚 ， 游 泳 运 动 员 黄 文 攀 在 里 约泳池勇夺 5 金， 5 次
17、打破世界纪录。 金 牌 榜 上 ， 英 国 以 64 金 列 第 二 ， 乌克兰以 41 金排第三 。另外 ， 有 63 个 代 表 团 获 得 了 金 牌 ， 83 个 代 表 团 登 上 了 领 奖 台 。 残 奥 田 径 男 子 1500 米 T 13 级 （ 视 力 残 障 ） 比 赛 ， 前 四 名 成 绩 都 比 刚结束的里约奥运会该项目金牌得主 快， 成为残奥会的一段传奇 。 当 晚 ， 闭 幕 式 变 成 了 一 个 大 型 演 唱 会 。 从 桑 巴 到 摇 滚 ， 从 流 行 音 乐 到 波萨诺瓦， 音乐让人们跳舞 ， 让文化共 鸣。里约奥组委主席努兹曼表示： “ 我 们
18、举 办 了 伟 大 的 奥 运 会 和 残 奥 会 ， 这 一 切 庆 祝 始 于 一 个 梦 想 ， 就 是 把 里 约 变成奥运之城。 ” 21 时 15 分 ， 里 约 市 长 帕 埃 斯 将 残 奥 会 会 旗 交 给 克 雷 文 ， 再 由 克 雷 文 交 给 下 届 残 奥 会 东 道 主 代 表 、 东 京 都 知 事小池百合子。 在巴西 “ 天后” 伊韦蒂奇动人的歌 声中， 残奥会主火炬缓缓下降 ， 残奥圣 火熄灭。 据 新 华 社 电 民 政 部 19 日 发 布 民 政 部 关 于 社 会 组 织 成 立 登 记 时 同 步开展党建工作有关问题的通知 ， 以 督促地方登记管
19、理机关推动社会组织 建立党的组织， 开展党的工作 ， 落实党 建责任。 通知明确， 申请新成立社会组织， 应 当 同 时 向 登 记 管 理 机 关 提 交 社 会 组 织 党 建 工 作 承 诺 书 。 登 记 管 理 机 关 批 准 社 会 组 织 登 记 后 、 社 会 组 织 申 领 证 书 前 ， 应 当 由 社 会 组 织 向 登 记 管 理 机 关 提 交 社 会 组 织 党 员 情 况 调 查 表 。 通知要求， 社会组织提交 社会组 织党建工作承诺书 社会组织党员情 况 调 查 表 后 5 个 工 作 日 内 ， 登 记 管 理 机关应当将两个材料的复印件分别移 交 以 下 部 门 ， 由 其 指 导 社 会 组 织 开 展 党建工作： 直接登记的社会组织， 移交 给 社 会 组 织 党 建 工 作 机 构 ； 双 重 管 理 的社会组织， 移交给业务主管单位 ；
