1、，分析处 方中辅料可能影响制剂质量的理化性质，如果研究证实这些参数对保证制 剂质量非常重要，为保证辅料质量的稳定，应制订或完善相应的质控指标， 注意选择适宜的供货来源，明确辅料的规格、型号。 了解辅料在上市药品中的给药途径及其合理用量范围是处方前研究工 作的一项重要内容，这些信息可以为处方设计提供科学的依据。药品申请 人可以通过检索FDA等国内外权威数据库，了解所考察的辅料在上市药品 中的合理使用情况。对某些具有生理活性的辅料、超出常规用量且无文献 支持的辅料、改变给药途径的辅料，需进行必要的安全性试验。 （三）处方设计 （三）处方设计 处方设计是在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的
2、特点 及临床应用的需要，制订几种基本合理的处方，以便开展筛选和优化。除 各种剂型的基本处方组成外，有时还需要考虑药物、辅料的性质。如片剂 处方组成通常为稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，对于难溶性药物， 可考虑使用适量的改善药物溶出度的辅料。对于某些稳定性差的药物，处 7 方中可考虑使用适量的抗氧剂、金属离子络合剂等。 （四）处方筛选和优化 （四）处方筛选和优化 制剂处方筛选和优化主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价、临床 前和临床评价。经制剂基本性能及稳定性评价初步确定的处方，为后续相 关体内外研究提供了基础。但是，制剂处方的合理性最终需要根据临床前 和临床研究（生物等效性研究、药代动力学研
3、究等）的结果进行判定。对 研究过程中发现影响制剂质量、稳定性、药效的重要因素，如原料药或辅 料的某些指标，应进行控制，以保证药品质量和药效。 如在研制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，所采用的处方与 已有品种的原料药、辅料的种类、规格及用量完全一致，则已有品种处方 的可靠资料可做为在研制剂处方的参考。同样，制备工艺的研究亦可采用 此思路。若只是辅料种类相同，而用量、规格、执行标准不同，仍应进行 处方筛选和优化。 1、制剂基本性能评价 1、制剂基本性能评价 根据剂型的特点，从附表1中选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂 的基本性能考察。可采用经典的比较法，分别研究不同处方对制剂质量的 影响。
4、例如，对液体制剂的pH值考察，可以设计不同pH值的系列处方，考 察一定条件下制剂质量的变化，以评价pH值对处方质量及稳定性的影响， 初步确定处方的合理pH范围。也可选用正交设计、均匀设计或其他科学的 方法进行处方筛选和优化。上述研究应尽可能阐明对药品处方有显著性影 响的因素，如原料药的粒度、晶型、辅料的流动性、分子量、制剂的pH值 等。 8 对某些制剂还需要进行其他相关性能的研究，证明其合理性。例如， 对带有刻痕的可分割片剂，需要首先明确分割后剂量在临床治疗中的合理 性，在此基础上，对分割后片剂的含量均匀性进行检查，对分割后片剂的 药物溶出行为与完整片剂进行比较，应符合该片剂标准规定。 2、稳
5、定性评价 2、稳定性评价 可考虑选择二个以上制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因 素考察。根据外观、pH值、药物溶出或释放行为、有关物质及含量等制剂 关键项目考察结果，筛选出相对满意的处方。 上述影响因素的实验结果尚不能全面反映所选处方制剂的稳定性。该 处方制剂还需通过加速实验及长期留样稳定性研究对处方进行评价。 对于某些制剂，还需根据具体情况进行相关研究。例如，制剂给药时 拟使用专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂溶解、稀释的（如静脉注射 用粉针和小针），还需要考虑对制剂与输液等稀释溶剂的配伍变化进行研 究，主要考察制剂的物理及化学稳定性（如药物吸附、沉淀、变色、含量 下降、杂质增加等）
6、。考察项目的设置取决于剂型的特性及临床用药的要 求，具体方法可参考稳定性实验有关指导原则进行。又如，溶液剂药物浓 度很高或接近饱和，在温度改变时药物可能析出结晶，需要进行低温或冻 融实验。上述研究结果可为药品的临床使用提供依据。 3、临床前及临床评价 3、临床前及临床评价 药品申请人最终需要根据临床前和临床研究结果，对处方做出最终评 价，这也是制剂处方筛选和优化的重要环节。例如，对于难溶性药物口服 固体制剂，药物粒度改变对生物利用度可能有较大影响，处方中药物粒度 9 范围的最终确定主要依据有关临床前和临床研究的结果。而对于缓释、控 释制剂，经皮给药制剂等，药代动力学研究结果是处方研究的重要依据
7、。 （五）处方的调整与确定 （五）处方的调整与确定 一般通过制剂基本性能评价、稳定性评价和临床前评价，基本可以确 定制剂的处方。 在完成有关临床研究和主要稳定性试验后，必要时可根据研究结果对 制剂处方进行调整。药品申请人需要详细说明处方调整的情况，并通过实 验证明这种变化的合理性，其基本研究思路和方法可参考上述处方研究内 容进行，如体外比较性研究（如溶出曲线比较）和稳定性考察等，必要时 还需考虑进行有关临床研究，如生物等效性试验。 五、制剂工艺研究 五、制剂工艺研究 制剂工艺研究是制剂研究的一项重要内容，对保证药品质量稳定有重 要作用，是药品工业化生产的重要基础。制剂工艺研究可以单独进行，也
8、可结合处方研究进行。 制备工艺研究包括工艺设计、工艺研究和工艺放大三部分。尽管工艺 研究过程不属于GMP的检查范畴，但在过程控制、数据积累等方面应参考 GMP的基本要求，注意数据的记录和积累，为药品工业化生产和质量控制 打下坚实的基础。 （一）工艺设计 可根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物学性质，设计 几种基本合理的制剂工艺。如实验或文献资料明确显示药物存在多晶型现 象，且晶型对其稳定性和/或生物利用度有较大影响的，可通过 IR、粉末 X 10 射线衍射、DSC 等方法研究粉碎、制粒等过程对药物晶型的影响，避免 药物晶型在工艺过程中发生变化。例如对湿不稳定的原料药，在注意对生 产环
9、境湿度控制的同时，制备工艺宜尽量避免水分的影响，可采用干法制 粒、粉末直接压片工艺等。 工艺设计还需充分考虑与工业化生产的可衔接性，主要是工艺、操作、 设备在工业化生产中的可行性，尽量选择与生产设备原理一致的实验设备， 避免制剂研发与生产过程脱节。 （二）工艺研究 （二）工艺研究 工艺研究的目的是保证生产过程中药品的质量及其重现性。制剂工艺 通常由多个关键步骤组成，涉及多种生产设备，均可能对制剂生产造成影 响。工艺研究的重点是确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立生产 过程的控制指标和工艺参数。 1、工艺研究和过程控制 1、工艺研究和过程控制 首先考察工艺过程各主要环节对产品质量的影响，可根
10、据剂型及药物 特点选择有代表性的检查项目作为考察指标，根据工艺过程各环节的考察 结果，分析工艺过程中影响制剂质量的关键环节。如对普通片剂，原料药 和辅料粉碎、混合，湿颗粒的干燥以及压片过程均可能对片剂质量产生较 大影响。对于采用新方法、新技术、新设备的制剂，应对其制剂工艺进行 更详细的研究。 在初步研究的基础上，应通过研究建立关键工艺环节的控制指标。可 根据剂型与制剂工艺的特点，选择有代表性的检查项目作为考察指标，研 究工艺条件、操作参数、设备型号等变化对制剂质量的影响。根据研究结 11 果，对工艺过程中关键环节建立控制指标，这是保证制剂生产和药品质量 稳定的重要方法，也是工艺放大及向工业化生
11、产过渡的重要参考。指标的 制订宜根据剂型及工艺的特点进行。指标的允许波动范围应由研究结果确 定，并随着对制备工艺研究的深入和完善不断修订，最终根据工艺放大和 工业化生产有关数据确定合理范围。 2、工艺重现性研究 2、工艺重现性研究 工艺重现性研究的主要目的是保证制剂质量的一致性，一般至少需要 对连续三批样品的制备过程进行考察，详细记录制备过程的工艺条件、操 作参数、生产设备型号等，及各批样品的质量检验结果。 3、研究数据的汇总和积累 3、研究数据的汇总和积累 制剂工艺研究过程提供了丰富的实验数据和信息。通过对这些数据的 分析，对确定制剂工艺的关键环节，建立相应的控制指标，保证制剂生产 和药品质
12、量的重现性有重要意义。这些数据可为制剂工艺放大和工业化生 产提供依据。 工艺研究数据主要包括以下方面：1）使用的原料药及辅料情况（如货 源、规格、质量标准等），2）工艺操作步骤及参数，3）关键工艺环节的 控制指标及范围，4）设备的种类和型号，5）制备规模，6）样品检验报告。 （三）工艺放大 （三）工艺放大 工艺放大是工艺研究的重要内容，是实验室制备技术向工业化生产转 移的必要阶段，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制剂工艺进一步 完善和优化过程。由于实验室制剂设备、操作条件等与工业化生产的差别， 实验室建立的制剂工艺在工业化生产中常常会遇到问题。如胶囊剂工业化 12 生产采用的高速填装设备与
13、实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的 流动性可能并不完全适和生产的需要，可能导致重量差异变大；对于缓释、 控释等新剂型，工艺放大研究更为重要。 研究重点主要有两方面，一是考察生产过程的主要环节，进一步优化 工艺条件；二是确定适合工业化生产的设备和生产方法，保证工艺放大后 产品的质量和重现性。研究中需要注意对数据的详实记录和积累，发现前 期研究建立的制备工艺与生产工艺之间的差别，包括生产设备方面（设计 原理及操作原理）存在的差别。如这些差别可能影响制剂的性能，则需要 考虑进行进一步研究或改进。 六、药品包装材料（容器）的选择 六、药品包装材料（容器）的选择 药品的包装材料和容器是药品的组成部
14、分，分为直接接触药品的包装 材料（以下简称内包装）和外包装材料。包装主要起物流、传递信息和物 理防护的作用。内包装不仅是药物的承载体，同时直接影响药品质量的稳 定。包装材料的选择应考虑以下方面：1）包装材料需有助于保证制剂质量 在一定中共青岛市李沧区市场监督管理局委员会文件青李沧市监党发20164号关于印发关于开展“争做人民满意的公务员”作风建设主题活动的实施方案的通知各市场监管所，机关各科（室）、直属局、事业单位： 现将关于开展“争做人民满意的公务员”作风建设主题活动的实施方案印发给你们，请认真贯彻落实。 中共李沧区市场监督管理局委员会 2016年4月25日关于开展“争做人民满意的公务员”作
15、风建设主题活动的实施方案为进一步加强公务员队伍作风建设，组织引导全局公务员积极实践“对人民负责、为人民服务、受人民监督、让人民满意”的目标承诺，按照区委组织部、区人力资源社会保障局关于2016年李沧区“争做人民满意的公务员”作风建设主题活动的实施意见（李沧人社201610号）文件要求，在全局开展“争做人民满意的公务员”作风建设主题活动，现制定实施方案如下。一、目标任务深入学习贯彻习近平总书记关于加强干部队伍建设的一系列重要讲话精神，把握从严从实管理干部的主基调，以“争做人民满意的公务员”为主题，以系列活动为载体，加强公务员职业道德建设，培育先进典型，强化正向激励，增强公务员岗位责任意识和社会责
16、任意识，努力建设一支高素质专业化公务员队伍。二、活动内容（一）深入开展职业道德建设活动1推进职业道德教育。积极培育“忠于国家、服务人民、依法办事、恪尽职守、公正廉洁”为核心的价值取向，提升公务员队伍的思想境界和职业操守，催生愿为、想为、主动作为的内生动力。依托干部教育培训，将职业道德培训列入公务员初任、任职和在职培训的内容，作为每个班次的重要培训内容。以党委书记讲党课的形式，在全体党员干部中开展中国共产党廉洁自律准则和中国共产党纪律处分条例的学习。利用身边先模人物事迹、反面典型忏悔警示等开展党员干部党性教育，让党性教育触动思想和灵魂，凝聚广大党员干部服务全区发展的共识。2建立健全公务员诚信档案
17、。公务员诚信建设既是公务员职业道德建设的重要内容，也是社会信用建设的重要组成部分。区局要根据青岛市政务办公网和青岛市公务员管理信息系统建立的公务员诚信档案及其展示平台的要求，围绕公务员工作、生活等方面的诚信要求，征集记录公务员守信、失信事项，主要涉及职责履行失信记录、社会生活失信记录、考核奖励惩戒记录等三类指标，把公务员诚信情况作为衡量干部“德”的重要内容，结合实际，研究公务员信用指标、征信渠道，及时、准确收集记录有关信息，建立本单位公务员信用档案，按要求做好“青岛市公务员诚信档案”的征信指标网上填报工作，并将公务员诚信情况与公务员考核、评先评优、选拔使用等结合起来。（公务员诚信档案建设工作方
18、案见附件1）3强化公共服务实训。为更好地提高服务技能、提升服务质量，充分利用所属的业务科室、市场监管所等一线岗位和服务窗口，在全局范围内开展见习服务、岗位轮换和工作体验活动，有计划地组织公务员走进服务窗口、监管服务对象、街道社区，直接面对群众、服务群众，体验基层工作。40周岁以下公务员每人每年参与公共服务实训时间不得少于3天，参训人员应及时填写公共服务实训情况纪实表，撰写心得体会和意见建议。（二）大力开展先进典型培树活动1注意培育身边的先进典型。结合“双学一做”活动，将社会主义核心价值体系和价值观作为重要内容纳入公务员培训。与公务员职业道德教育相结合，注重从不同侧面、不同层次、不同岗位、不同群
19、体发掘和培育先进典型，培树“文明服务明星”、“道德模范”各2名，拉近每一名公务员与先进典型的距离，让更多的公务员学有榜样、赶有目标。2积极创建“双示范”。以规范公务员行为、开展公共服务实训等活动为载体，结合我局自身职能及队伍特点，继续扎实开展“示范单位（示范岗）”创建活动。进一步完善制度规范、服务标准、创先争优措施等，形成具有单位或岗位特色、务实管用的创建方案，严格平时考核，加强社会监督，切忌走过场，把“双示范”创建工作引向深入，及时听取服务对象的反馈意见，不断提升公共服务水平。3完善正向激励机制。充分运用平时和年度考核等手段，以及网络平台、宣传栏等载体，激励各类先进典型，弘扬正能力量。对一些
20、事迹特别突出、群众公认的先进典型，要及时向政工科推荐（见附件2），区局政工科将逐级向上级推荐，上级部门必要的将予以及时奖励。对命名为“双示范”的单位（岗），市公务员主管部门将依托青岛电视台党建频道等新闻媒体和青岛干部网络学院等平台，集中进行宣传。（三）开展“互联网+公共服务”创意创作活动开展“互联网+公共服务”创意创作活动，充分发挥区局干部职工的业务技能和兴趣特长，助推公共服务。组织广大干部职工结合工作和生活实际，以“互联网+公共服务”为主题，围绕政务服务和知识普及两个方面，创作短小、形象、实用的视频语音、情景模拟、文字图片等各种类别的作品，以部门为单位上报政工科，由区局政工科逐级向上推荐，通
21、过新媒体推送、受众点评、专家评审等形式，评选出优秀作品，从而推动公共服务的创新发展（公务员“互联网+公共服务”创意创作活动方案见附件3）。三、有关要求一要切实加强组织领导。区局成立由党委书记、局长任组长，党委副书记、纪委书记任副组长，各科所主要负责人为成员的创建活动领导小组，负责创建活动的组织协调、督促指导,领导小组下设办公室，设在政工科，具体负责活动的组织实施,各市场监管所也要建立相应的组织机构，切实加强对争创工作的组织领导。政工科将加强工作督导检查，适时通报工作进展。二要认真落实责任制。区局实施意见下发后，各市场监管所要结合各自的实际，制定出具体的争创方案，并将创建任务逐项落实到人，做到人
22、人有目标、人人有责任。区局相关部门要定期搞好督促检查，及时帮助指导各所开展争创活动，及时发现、培养、总结创建典型，推动创建活动的全面开展。三要加大宣传力度。各相关单位要对活动的开展情况、好的经验做法及时进行宣传，并及时向领导小组办公室报送信息，进一步扩大活动的影响，迅速在全局掀起创建“人民满意公务员”作风建设主题活动的高潮，确保取得较好的成效。附件：1.区人力资源社会保障局公务员诚信档案建设工作方案2.先进典型选树推荐表3.公务员“互联网+公共服务”创意创作活动方案附件1公务员诚信档案建设工作方案为加强公务员诚信建设，打造诚信自律的社会环境，根据市人社局公务员诚信档案建设工作方案相关要求，结合
23、我区实际，制定本方案。一、目标任务按照“信用青岛”建设要求，围绕公务员工作、生活等方面的诚信要求，征集记录公务员诚信事项，建立公务员诚信档案，将公务员诚信记录作为干部考核、任用和奖惩的重要依据。 二、内容事项公务员诚信档案，以如实记录公务员守信事项、失信事项的形式，呈现公务员诚信自律情况。记录内容包括两个方面：一是作为公职人员，公务员在社会管理、公共服务等职责履行过程中践诺守信情况；二是作为普通公民，公务员在社会生活中道德品质、个人素质的综合表现情况。公务员诚信档案的具体征信指标，将根据需要逐步完善。目前，我区纳入公务员诚信档案的记录事项有以下18项：（一）职责履行失信记录1不履行有关工作规定
24、、不兑现有关工作承诺的；2弄虚作假骗取荣誉、利益,或虚报、谎报成绩欺骗领导、群众的;3干部档案造假的；4存在经济责任审计问题的。（二）社会生活失信记录1被采取强制措施（包括拘留等）的；2违反规定在企业或营利性组织兼职的；3未按规定申报审批，擅自办理因私出境的；4故意捏造、传播谣言，或在网络等媒体、平台发表不当言论的；5不履行法院生效判决或不配合法院依法强制执行的；6存在酒驾、肇事逃逸交通违章行为的；7违规参与保障性住房分配的；8存在银行个人信用不良记录的；9存在家庭暴力等不良行为的；10不缴纳城市公共服务费用的；11不履行赡养抚养义务的。（三）考核奖励惩戒记录1年度考核结果；2奖励情况（受到党
25、委、政府或人社部门参与的表彰奖励并记三等功以上的，不包括考核记三等功）；3惩戒情况（违反纪律受到组织处理和党纪政纪处分的）。三、档案管理依托金宏电子政务平台建设“公务员诚信档案系统”，逐步建立电子档案，对纳入公务员诚信档案的记录事项进行信息化管理。电子档案按照以下方法步骤进行管理：（一）基本信息与机关事业单位人事管理一体化系统资源共享，随公务员管理网上业务办理自动更新。（二）联合征信充分运用信息化技术手段，建立联合征信、定期征信、有效征信的工作机制：1每季度，定期与全市公共信用信息交换共享平台汇集资源进行信息交互，筛选推送公务员诚信相关记录，导入“公务员诚信档案系统”。2公务员考核奖励惩戒记录、公务员不诚信事项，各单位应在掌握情况15日内及时向组织人事部门报送（按归口管理权限，纸质版和电子版分别报送区委组织部干部科、区人社局干部科，纸质版一式两份，由单位主要领导签字并盖章）。（三）查询统计公务员诚信电子档案统一由市公务员主管部门管理维护。区组织人事部门可登录“公务员诚信档案系统”查询统计所属公务员诚信记录，公务员个人可登录“公务员诚信档案系统”查询本人诚信记录。（四）档案运用各单位要结合公务员管理监督的实际，深入研究公务员诚信记录情况在公务员考核、评先
