1、 支气管哮喘 华中科技大学附属协和医院呼吸内科 哮喘概况 哮喘是当今世界最常见的慢性疾患之一。其患 病率和死亡率均一直上升 欧美国家 5-10 亚洲国家 3-5 全世界哮喘患者超过一亿五千万。 我国哮喘发病率也有逐年增加的趋势 n本质：气道慢性非特异性炎症（非感染） n特点:气道高反应性和发作性的气道痉挛 什么是哮喘？ 发 病 机 制 变态反应 气道炎症 气道高反应性 神经机制 粘液分泌过多 嗜酸性细胞 肥大细胞 抗原 Th2 细胞 血管扩张 新血管形成 血浆渗出 水肿形成 中性粒细胞 粘 液 栓 巨噬细胞/ 树突状细胞 平滑肌收缩 肥大 / 增生 胆碱能反射 上皮脱落 上皮纤维化 感觉神经激
2、活 神经激活 哮喘的现代观点 哮喘的本质哮喘的本质 平滑肌 上皮 肺泡隔 健康人的气道健康人的气道 平滑肌收缩 上皮脱落，受损 炎症，水肿 粘液，血浆渗出 哮喘病人的气道哮喘病人的气道 Acute on chronic inflammation 慢 性 炎 症 结 构 改 变 急性炎症 发作 激素疗效 反应 时间 哮喘炎症发展过程 短效B2激动剂激素 吸入型激素 吸入激素长效 B2激动剂 急性 炎症 慢性 炎症 气道 重塑 增加炎症细胞数量 上皮损伤 支气管收缩 粘膜水肿 气道分泌增多 气道狭窄气道高反应性降低气道可逆性 症状哮喘恶化/加重 细胞增殖 增加细胞外基质 急、慢性炎症具有不同的发生
3、机制，产生不同的症状急、慢性炎症具有不同的发生机制，产生不同的症状 哮喘病人 正常人 气道炎症 当哮喘发作时 正常的呼吸道 气道通畅 当哮喘发作时 支气管平滑肌收缩 支气管粘膜变得肿胀 气道产生粘液 哮喘的诱发因素 最常见的诱发因素 伤风及感冒 气温或湿度骤变 尘螨 运动 紧张兴奋或强烈情绪 动物毛发 尘埃或烟雾 花粉 化学品或喷雾 等 哮喘的诊断 肺功能检查 诊断哮喘 哮喘的临床症状 Global Initiative for Asthma 诊断哮喘症状 症状 发作性呼吸困难 喘憋 胸闷 咳嗽(CVA等) 反复发作 夜间和清晨症状加重 季节性和家族史 咳嗽变异性哮喘(CVA)诊断标准 1.咳
4、嗽是主要症状，持续或反复发作大于1月，常在夜间和(或)清晨发 作，运动后加重，痰少，临床无感染征象，或经抗生素治疗无效 2.支气管扩张剂治疗可使咳嗽发作缓解，特别是晚上服用长效支气管 扩张剂能改善症状，可明确诊断 3.有个人过敏史或家族过敏史，变应原皮试阳性可作辅助诊断 4.气道呈高反应性特征，支气管激发试验阳性可作辅助诊断 5.痰中嗜酸性粒细胞阳性，肺功能可以正常 6.除外其他原因引起的慢性咳嗽 GINAGINA19981998 并 发 症 长期发作 慢支 肺气肿 肺心病 支扩 发作时发作时 气胸气胸 纵隔气肿纵隔气肿 肺不张肺不张 诊断哮喘 -肺功能 直接评价气流受限 -支气管舒张可逆试验
5、 -峰值流速变异率 间接评价气道高反应性 -气道激发试验 -运动激发的气道反应性(儿童) Global Initiative for Asthma 哮喘长期管理严重度分级 病人出现任何一个严重度的征象，就足够将病人归入该一级内 哮喘的治疗 对大多数病人而言，尽管哮喘不能被彻底治愈 ，但通过规范地治疗和管理，哮喘可以被有效 地控制，和常人一样过着丰富多彩的生活。 哮喘患者经正规治疗后一样可以拥有哮喘患者经正规治疗后一样可以拥有 成功、鲜花和欢笑成功、鲜花和欢笑 美 国 跳 水 名 将 洛 加 尼 斯 美 国 田 径 全 能 伊 娜 留给世人的终生遗憾留给世人的终生遗憾 全球哮喘防治创议(GINA
6、 2002年3月) 速效吸入型2受体激动剂 短效口服2受体激动剂 抗胆碱能药物 全身性皮质激素 短效茶碱 快速缓解药物 吸入型糖皮质激素 吸入型长效2激动剂 抗白三烯药物 缓释茶碱 色甘酸钠/尼多克罗米 口服激素降剂量疗法 长期预防药物 哮喘的药物治疗哮喘的药物治疗 治疗 避免或控制激发因素 STEP 1: 间歇性发作 避免或控制激发因素 STEP 2: 轻度持续 避免或控制激发因素 STEP 3: 中度持续 避免或控制激发因素 STEP 4: 严重而持续 控制药：每天用药 吸入激素 如果需要，增加皮质激素的剂量或加用 长效支气管扩张剂 缓解药 按需吸入2激动剂 控制药：每天用药 吸入激素和长
7、效支气管扩张剂 考虑使用抗白三烯制剂 缓解药 按需吸入2激动剂 缓解药 按需吸入2激动剂 缓解药 按需吸入2激动剂 控制药：每天多次用药 吸入激素 长效支气管扩张剂 口服激素 不需用控制药 在核实吸入技术的正 确性和依从性后仍未 控制者治疗方案向上 调整 控制后治疗 下调 每一阶段教育是 基本的 症状控制至少三 个月后减少治疗 药物 持续监护 GINA Guidelines 1998 抗炎抗炎: :吸入激素吸入激素 夜喘夜喘: :长效长效B2B2 激动剂激动剂 哮喘用药原则 支气管扩张剂不逆转气道炎症，气道高反应性 仅用于缓解症状 抗炎药物是目前最有效的哮喘控制药物 糖皮质激素是最强的抗炎药
8、Global Initiative for Asthma 吸入糖皮质激素是治疗哮喘的第一线药物 发病 (症状、急性发作) 生活质量 死亡率 防止气道功能下降 中国吸入疗法的现状 普及率 5% 病人使用错误率 7080 依从性低 吸入激素的临床疗效（1） 116116例例7-167-16岁岁 哮喘儿童哮喘儿童吸入吸入 激素治疗后无激素治疗后无 症状天数增加症状天数增加 20082008例哮喘病人吸入激素后睡眠和生活质量明显改善例哮喘病人吸入激素后睡眠和生活质量明显改善 吸入激素的临床疗效（2） 4040例例1-31-3岁哮喘岁哮喘 儿童长期吸入儿童长期吸入 激素治疗后激素治疗后 每年用于哮喘每年
9、用于哮喘 治疗的费用下治疗的费用下 降降 吸入激素的临床疗效（3） 吸入激素的临床疗效（4） 吸入激素的临床疗效（5 ） Figure 10: Mean changes in lung function in children treated with inhaled budesonide (l) and those who received other asthma treatment but no inhaled glucocorticosteroids (n). 吸入激素应用现状吸入激素应用现状 吸入激素被应用于支气管哮喘的治疗已有吸入激素被应用于支气管哮喘的治疗已有2020多年了多年了
10、. . 这种治疗的有效性和安全性已在临床上得到有力的证明这种治疗的有效性和安全性已在临床上得到有力的证明 长期治疗时无全身的长期治疗时无全身的, ,严重的严重的, ,局部的副反应局部的副反应 吸入激素的治疗越来越广泛吸入激素的治疗越来越广泛 吸入皮质激素的剂量与疗效及安全性 期望的效应 不希望出现的作用 效应 剂量 PEDERSEN 52(39): 1-34 有效性 : 危险性比例 局部吸入激素与全身激素比较 局部吸入激素全身激素 剂量 低（以微克计），通常占全 身激素给药剂量的1/10-1/30 高（以毫克计） 作用部位 直接作用于靶器官肺部， 鼻部 间接通过血液循环到达肺 部或鼻部 安全性
11、 全身副作用小（进入血液后 代谢为无活性代谢产物） 全身副作用大（骨质疏松 、胃溃疡、糖尿病、高血压 、儿童生长发育不健全等） 临床疗效强弱 代表药物布地奈德（普米克）等地塞米松、轻化可的松等 BUD 不同吸入激素血浆皮质醇抑制程度的荟萃分析不同吸入激素血浆皮质醇抑制程度的荟萃分析 0 20 40 60 80 100 20040080016002000 BDP 吸入激素的剂量 (ug) Lipworth B et al, Am J Respir Crit Care Med 1998;19:625-46 22 个剂量依赖实验分析结果 肾上腺皮质功能的抑制百分比 临床安全性临床安全性-HPA-HP
12、A的抑制的抑制 142142名名儿童最终儿童最终成年成年身高身高研究研究 Agertoft et al. 2000 150 160 170 180 190 200 150160170180190200 预测身高值 (cm) 实际测量成年身高 (cm) 平均实测身高 = 173.2 cm 平均预测身高 = 172.9 cm 男 女 临床安全性临床安全性-儿童生长发育儿童生长发育 平均吸入激素平均吸入激素 9.39.3年年 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 % % 先天畸形先天畸形 普通人群普通人群BudesonideBudesonide 2014例怀孕期间使用普米克经验 Klln
13、et al. 1999 临床安全性临床安全性-孕妇孕妇应用的安全性应用的安全性 普米克是唯一被普米克是唯一被 FDAFDA批准可作为孕批准可作为孕 期期B B类用药的吸入类用药的吸入 激素，其它均为激素，其它均为C C 类类股权质押反担保合同 合同编号： 质权人：（以下称甲方）名称：住所：法定代表人:电话：出质人：（以下称乙方）名称：住所：法定代表人：开户银行：账户：电话：债务人：（以下称丙方）名称：住所：法定代表人：开户银行：账户：电话： 传真： 邮编： 根据中华人民共和国担保法、中华人民共和国公司法等法律法规规定及质权人与债务人签订的委托保证合同的约定，质权人作为保证人为债务人向北京农村商
14、业银行股份有限公司/北京银行股份有限公司 支行申请的人民币 万元（大写）流动资金借款/银行承兑汇票/综合授信以保证的方式提供担保，为确保委托保证合同中质权人的合法权益，现出质人以其所有 公司 %的股权（股份）向质权人提供股权质押反担保。出质人、质权人、债务人为了明确各方的权利义务，确保本合同项下质权的设定合法、有效，保障质权实现无障碍，以达到本合同提供反担保的目的，经友好协商一致，同意按照以下条款订立本合同。第一条 定义除非另有约定或者文义另有所指，下列词语在本合同中的含义界定如下：1、甲方（质权人）：2、乙方（出质人）： 3、丙方（债务人）： 4、银行：指北京农村商业银行股份有限公司/北京银
15、行股份有限公司 支行5、目标公司：指出质人持有其股权的 公司。出质人将其持有目标公司的股权质押给质权人。6、主合同：指债务人与银行签订的借款合同/银行承兑协议/综合授信协议，合同编号： 。7、委托保证合同：指质权人与债务人签订的 号委托保证合同。第二条 质押反担保的债权1、为了确保主合同和委托保证合同的履行，乙方愿意为主合同和委托保证合同提供股权质押反担保。甲方同意接受乙方所提供的反担保。2、乙方自愿以股东的身份并且以权利质押的形式将本合同记载的质物出质给甲方，作为丙方履行主合同和委托保证合同项下的责任和义务的反担保。第三条 质押权利详情1、目标公司是依照中华人民共和国法律法规经登记机关核准成立并且合法存续的企业法人，其出资人分别为：出资人 ，出资额人民币 万元（大写），出资比例为 % ；出资人
