1、可生物降解高分子材料在胶体微粒给药系统中的应用（童楠楠）摘 要：可生物降解随着医药科技的发展,现已能制备粒径1 nnl1 ptm的胶体微粒给药系统,即微球,微囊及毫微粒.这种给药系统主要由药物与载体构成,有的添加了不同的附加剂,在机体内显示出被动靶向,缓释的优点,这有利于延长药物的半衰期,提高药物选择性,使之浓集于靶部位,使药物缓慢地释放而维持比较持久的有效浓度.因而该类制剂具有高效,低毒的特点,这也正是当今临床用药的发展趋势,此类新型制剂的研究在近30年来蓬勃发展.随着研究的不断深入,人们对该制剂载体材料提出的要求日益增高,期望能获得一类在体内具良好生物相容性,无害,最终可降解成无毒并能经生
2、理途径排泄的产物.关键词：给药系统,微粒材料 20世纪70年代以来,人们对许多可酶解或非酶解的天然或合成的生物可降解载体进行了开发利用.白蛋白,明胶,淀粉等诸多天然材料虽可用作载体,但材料纯度不高而导致的批间重复性差.故近年成的聚合物材料愈来愈受重视,包括:聚氰基丙烯酸烷基酯P(ACA),聚乳酸(PLA),聚3一羟基丁酸酯类(PFIB),聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA),葡聚糖及其衍生物等等.本文重点介绍国内对前3种载体材料的应用.1 聚氰基丙烯酸烷基酯P(ACA)P(ACA)包括甲,乙,丁,异丁和己酯,其降解速度随烷基碳原子数的增加而降低,其中最常用的为正丁酯与异丁酯.国内利用P(AcA)制
3、备毫微粒最常用的方法为乳化聚合法,此聚合反应在室温下进行,无需 辐射或外加化学引发剂,而以水中的OH离子作为引发剂,因此pH值是聚合反应速率的重要影响因素.制备载药毫微粒时,可采用一步法或二步法载药.蒋学华等,张志荣等3-5及张强等分别用聚氰基丙烯酸异丁酯(PiI3CA)与聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)作为载体材料制备了抗癌药(阿柔比星A),抗病毒药(洛韦类)及庆大霉素的毫微粒,并对此类载体所制得的毫微粒理化性质,如外观形态,粒度及分布,药物的包封率与载药量,表面电性质等等,进行了一系列深入细致的探讨.研究发现,PBCA成球性很好,在适宜条件下能制得圆整,不粘连的毫微粒.在制备过程中温度,搅拌
4、速度对成球性和球径无明显影响,而pH值,单体浓度与稳定剂的种类对成球过程与粒径分布是至关重要的条件。一般pH5.5时则由于溶液中OH太多而使加入的聚氰基丙烯酸(BCA)结块,但也有文献报道,pH3.5时就出现聚合太快成团的现象.单体浓度过高或过低均会使粒径增大.常用的稳定剂有Dextran70与Pluronic F68,它们对毫微粒粒径的影响与其荷电性相关.例如,在制备空白毫微粒与用二步法制备硫酸庆大霉素毫微粒时,用Pluronic F68作稳定剂制成的毫微粒均大于用DextranT0作稳定剂的粒径,可能是由于Dextran70在水中生成的Dextran.o一参与催化,使聚合加速形成众多小核,
5、而F68为非离子表面活性剂故催化弱,毫微粒有机会长大.许多研究表明此2种稳定剂合用效果较佳P(ACA)毫微粒表面荷负电,其载药能力与胶粒表面电性质密切相关,因而药物的荷电性,溶液pH值,离子强度对其载药量均有不同程度的作用.近年国内所研制的此类毫微粒的载药方式多以吸附为主,据报道,用一步法与二步法制得的阿柔比星A载药毫微粒的药物载带率与释药特性之间无显著差异,这一点从张强等的研究中也得到了佐证,他们用一步法与二步法制备的硫酸庆大霉素毫微粒(GMNP)的包封率相差不多,说明吸附机理在GI 一NP的制备中占有很大比例.近年对P(ACA)毫微粒的体外释药报道不多,有报道万乃洛韦及庆大霉素毫微粒的冻干
6、制剂的体外释药符合双相动力学规律.总之,用P(ACA)作为载体制备毫微粒简单,方便,易得,但有许多因素影响着产品的粒径,载药量等质量评价指标,因此应根据不同的需求,不同的药物,采用适当的处方优化手段进行综合分析而确定最佳制备工艺.另P(ACA)虽可生物降解,但其在体内反应可能生成甲醛,酯解则生成水溶性的P(ACA),产物均有毒,降解产物不滞留于组织内,经小便排出,这一点可能会限制它的广泛应用.2聚乳酸(PLA)制备聚乳酸微球,微囊或毫微粒制剂常用的方法有:溶剂一非溶剂法,分散一溶剂扩散法,溶剂挥发法,溶剂挥发犀取法,熔融法等.近年国内学者所选用的方法主要为前3种,溶剂挥发犀取法是在溶剂挥发基础
7、上改进而来的.利用溶剂一非溶剂法,黎洪珊等 制备了环孢菌素A的聚乳酸纳米粒胶体,所得的纳米球或纳米囊平均粒径分别为(58.811.3)nln和(81.736.7)nln,药物包封率大于97%,含药量大于19%.沈正荣等加J贝0制备了粒径在105180 otm的5一氟尿嘧啶聚乳酸微球,其含药量达60%.并指出制备过程中,药物在聚合物溶液中的均匀分散以及搅拌速度的控制是此工艺的关键.两者制得的毫微粒与微粒均为均匀圆整的球形.两者还分别作了产品的体内药代动力学和体外释放实验,证明PLA在体内外对所载药物均有明显的缓释作用.张万国,蒋雪涛采用分散.溶剂扩散法制备了利福平聚乳酸微球,并进行一系列研究,通
8、过单因素考察及正交试验设计确立了最优化处方,制得平均粒径为(9.004.08)ptm的微球,其球形圆整,不粘连且分布较窄,515 ptm的微球占86.54%.研究发现,利福平的浓度,搅拌速度,聚乳酸浓度,分散与扩散介质种类对微球的成球性与粒径有不同程度的影响.还发现,微球中药物释放速率受药物/载体用量比,分散时间和扩散时间,微球的粒径,聚乳酸的浓度等的控制.一般药物含量越高,释药越快;分散与扩散时间越长,释药越慢,这是由于与干燥过程不同,有机溶剂在这两个阶段是缓慢挥发的,因而形成的微球结构较致密;聚乳酸浓度越高,成球过程中沉积越快,所得微球越疏松,释药也就越快.总的来说,这种方法制得的微球最初
9、有突释效应,此后累积释药量与时间平方根呈线性关系,符合Higuchi方程规律,这说明药物部分附着于微球表面,部分包埋在微球内部.由于二氯甲烷有相对较高的水溶性和较低的挥发热,是溶剂挥发法制备PLA微球最好的溶剂15.国内许多学者13-15应有溶剂挥发法制备了不同模型药物的PLA微球.根据不同的用药目的,他们得到了粒径分布不同的微球,如肺靶向异烟肼微球的平均粒径为(16.74.6) m，而期望肝靶向的米托蒽醌则被制成了平均粒径为133.15 nln的毫微粒,所得产品包封率均较高,在85%以上.微粒的粒径主要受PLA分子量,搅拌速度等的影响,PLA分子量越大粒径越大;搅拌速度应适宜,太慢粒径过大,
10、太快会因离心力使微粒呈椭球形.PLA分子量还能控制药物的释放特性,低分子量PIA微球释药快于高分子量者.此法所得微球的体外释药多符合Higuchi方程或一级动力学规律,较其药物原粉而言均具较好的缓释作用.此外,陆彬等在溶剂挥发法的基础上加以改进,用溶剂挥发犀取法制备了醋酸地塞米松微球.马学毅等采用复乳液中干燥法制备了口服型聚丙交酯胰岛素微囊.何林等则用界面聚合法制备了阿克拉霉素A的毫微粒.作为一种药用高分子材料,PLA之所以如此受到广大学者们重视的原因在于,它在体内的降解中间产物是人和所有高级动物体内正常代谢产物乳酸,终产物是无毒的水和二氧化碳.所以,该聚合物现已广泛应用于药物缓,控释系统,并
11、被美国FDA批准用作制剂材料一羟基丁酸酯类聚3一羟基丁酸是广泛存在于微生物细胞中的一种可生物降解材料,它是作为微生物细胞的营养和能量贮存物质参与细胞代谢的天然产物,对人体无毒,可为人体吸收,且与人体血液和组织相溶性好.其降解产物均属人体的天然成分,其降解速度由分子量与孔隙率控制,降解周期适中,且制备过程中不存在单体和引发剂等有害物质.它与目前已有的其它天然或合成的生物降解材料相比具易纯化,无残留催化剂等优点,因此近几年引起了人们的重视,但此方面的研究仍不多.制备PHB微球常用的方法为溶剂挥发法.王正容等制备的左炔诺孕酮一PHB缓释微球为白色或类白色粉末状,扫描电镜下可见微球上有许多微孔.微球的
12、平均粒径为64 ptm,载药量与包封率分别为(18.820.30)%与(85.860.64)%,释药符合Higuchi方程规律.而陈建海等加J贝0报道曾用PHB为载体制备了地西泮微球,但由于该材料结晶度高,分子链段较硬,使微球包封率与载药量较低,这可能是由于模型药物的种类与实验条件不完全相同所致.后者在改用聚羟基丁酸酯一羟基戊酸酯共聚物(P玎BV)为载体后两项指标均得到了改善.PHB或PHBV微球多为白色,完整,无粘连,表面形态呈凸凹不平的皱缩结构,且内部横断面也有分布不均的孔隙,这些孔隙与表面微孔相连.单用PI-IB为载体所制载药物球呈三相释放机制,而改用PHBV后,由于羟基戊酸酯链段的加入
13、大大降低了PHB的结晶度,载体中无定形态部分增大(即柔性链段部分增大)有利于包埋药物分子,也有利于药物分子的缓慢释放。因此PHBV微球的释药规律变为突释后接近零级释放.在此研究基础上,为了进一步改善地西泮的突释现象,在PW中加入无定型结构的D,L-PL八形成共混物作为载体,由于其与PHBV等其它材料相溶性较好,所以随载体中D,LPLA含量增加,微球孔洞减少,释药曲线的突释效应也减少,从而改变了原有PHBV微球释放曲线的特征,得到接近零级释放曲线.由此可见,根据现有材料的优缺点取长补短,采用多种材料共昆物作为缓控释药物制剂载体来改善药物的载药量,包封率及释药特性等质量指标,不失为一条有发展前景的
14、道路.4其它除以上所介绍的3种合成可生物降解材料外,还有其它的合成材料被用作载体进行胶体微粒给药系统的研究.如聚乳酸/羟基乙酸共聚物微球,其释药机制为吸附与镶嵌的药物突释后遵循溶蚀一扩散机制而符合零级释放,但目前仍无法满意解释微球为何能够恒速释药.此外,盛洁等进行了羟甲基葡聚糖微球的研究.随着科技与胶体微粒给药系统开发与研究的深入发展,可生物降解材料的应用日趋广泛,将给胶体微粒给药系统的研究开辟更广阔的天地.参考文献1陆彬主编.药物新剂型与新技术M.北京:人民卫生出版社.1998.228,2122蒋学华,廖工铁,姚倩.吸附法制备阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒的研究J.中国药学杂志,199
15、5,30(5):274.2763张志荣,田辉,何勤.阿昔洛韦聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒制备工艺研究J.华西医科大学学报,1998,29(3):329.3334张志荣,何勤.肝靶向万乃洛韦毫微粒的研究J.药学学报,1998,33(9):702-7065何勤,张志荣.万乃洛韦聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒制备工艺的优选J.华西药学杂志,1998,13(1):24.276张强,廖工铁.硫酸庆大霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒球制备工艺研究J.中国药学杂志,1996,31(1):24.277张强,廖工铁.庆大霉素聚氰基丙烯酸丁酯毫微球冻干注射剂的制备及其特性J.中国医药工业杂志,1995,26(7):302.30
16、68戴丹,宋莉,邓岸黎.眼用诺氟沙星毫微粒制备工艺的初选及优化J.中国医院药学杂志,1999,19(12):709.7119黎洪珊,赵京玲,魏树礼.环孢菌素A聚乳酸纳米粒胶体的制备和大鼠口服吸收J.中国药学杂志,1999,34(8):532.53510沈正荣,朱家蕙,吴兰亭.5.氟尿嘧啶聚乳酸微球制备及体内外释药特性的研究J.中国医药工业杂志,1995,26(7):30630911张万国,蒋雪涛.肺靶向利福平聚乳酸微球的体外释药性能J.中国医院药学杂志,1997,17(10):442.44412张万国,蒋雪涛,朱才娟.肺靶向利福平聚乳酸微球的研究J.药学学报,1998,33(1):57.611
17、3孔晓龙.异烟肼肺靶向性微球的制备及其小鼠体内分布J.中国医院药学杂志,1999.19(9):515.51614栾立标,汤弱.聚乳酸酮洛芬微球的制备及其体外释放度J中国药科大学学报,20oo,31(2):99.10115徐超群,廖工铁,张志荣.米托葸醌聚乳酸缓释毫微粒针剂的制备J.中国医药工业杂志,1999,30(5):207.21016陆彬,吴伟.中心多点等距设计法优化醋酸地塞米松聚丙交酯微球的制备工艺J.药学学报,1999,34(5):387.39117马学毅,潘国敏,吕泽.口服型聚丙交酯胰岛素微囊的初步研究J.中国药学杂志,2000,35(2):99.10218何林,蒋学华,李苗.阿克拉霉素A聚乳酸毫微粒的制备工艺研究J.中国药学杂志,1998,33(5):289.291
