1、临床药理学 绍 兴 市 人 民 医 院 浙 江 大 学 绍兴医院 唐志华 sxtzh 464672728 临床药理学是药理学科的分支，是研究 药物在人体内作用规律和人体与药物间相互 作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临 床医学为基础，阐述药物代谢动力学(简称药 代动力学或药动学)、药物效应动方学(简称 药效学)、毒副反应的性质和机制及药物相互 作用的规律等。 临床药理学的概念 第一章 绪论 1.药效学研究（研究药物对人体的影响） 2.药动学（研究机体对药物的处理）与生物 利用度研究 3.毒理学研究（观察药物的各种不良反应） 4.临床试验（分四期） 5.药物相互作用研究 临床药理学的研究内容
2、第一章 绪论 1.新药的临床研究与评价 2.市场药物的再评价 前两个是首要任务 3.药物不良反应监察 4.承担临床药理教学与培训工作 5.开展临床药理服务 临床药理学的职能 第一章 绪论 临床试验中影响试验结果三种因素： 疾病本身的变异性； 同时患有其他疾病或应用其他药物； 病人和研究者的偏因，即主观性。 因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提 出的“重复、随机、对照”三项基本原则。 临床试验方法学 第一章 绪论 临床试验方法学 临床试验的常用方法： 1.对照随机平行对照、交叉对照试验、 序贯对照试验。 2.随机单纯随机抽样、均衡随机、均衡 顺序随机。 3.盲法试验双盲、单盲 4.安慰
3、剂指没有药理活性的阴性对照物 第一章 绪论 200名感 冒患者 服用药物A用药后体温下降、症状缓解情况 不服用药物A不用药后体温下降、症状缓解情 况 随机 服药组100人 不服药组100人 治疗前症状差别无统 计学意义 治疗1天时体温差别 有统计学意义 1天后体温降至正常 3天后体温降至正常 分析： 设计： 结论： 药物A治疗感冒有疗效，可显著降低感冒患者体温 临床试验方法学 第一章 绪论 体内药物浓度随时间 变化的规律 第二章 临床药代动力学 概 述 药物在人体内吸 收、分布、代谢 、排泄，应用药 代动力学的原理 设计和完善给药 方案。 第二章 临床药代动力学 药代动力学研究的意义 临床药动
4、学研究作为有用工具的意义 1.计算及预测血药水平，制定最佳给药方案 、剂量和给药频度，指导合理用药。 2.用于生物等效性与生物利用度、药物相互 作用及浓度监测等。 3.设计新药、改进药物剂型、设计合理的给 药方案。 第二章 临床药代动力学 药代动力学概念 药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称 药代动力学，是应用动力学原理与数学模型 ，定量地描述药物的吸收 (absorption)、分 布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄 (elimination)过程随时间变化动态规律的一 门学科。 即研究体内药物的存在位置、数量与时 间之间的关系。 第二章
5、临床药代动力学 药物体内过程 药物体内过程包括药物的吸收、分布、 代谢、排泄，（absorption、distribution、 metabolism、excretion，ADME），即 ADME四个基本过程。 代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的 过程，统称为消除。 第二章 临床药代动力学 药物体内过程 主动转运： 逆浓度差转运、消耗能量、需要载体、饱和性 、竞争性 被动转运 简单扩散：顺浓度差转运、不消耗能量、不 需要载体、无饱和性、无竞争性 易化扩散：顺浓度差转运、不消耗能量、需 要载体、饱和性、竞争性 简单扩散受到药物的溶解性和解离性等理化特 性的影响 第二章 临床药代动力学 药物的体内
6、过程 1.吸收(absorption)： 影响药物吸收的因素有：胃肠道PH值、胃排空 速率、首关效应。 2.分布(distribution): 影响药物分布的因素有：血浆蛋白结合率、向 组织分布及蓄积、血脑屏障、胎盘屏障。 3.代谢(metabolism): 影响药物代谢的因素有：年龄、遗传差异、病 理状态、药物诱导和抑制 4.排泄(elimination):可通过肾、肺、胆、唾液、 乳腺、汗腺排泄，其中肾脏排泄时有重吸收现象。 第二章 临床药代动力学 静脉内给药无吸收过程，其它给药途径按吸收速度排序 气雾吸入腹腔注射吸入给药舌下给药肌肉注射 皮下注射口服直肠给药皮肤给药 药物的体内过程 药物
7、的体内过程-吸收 第二章 临床药代动力学 1、胃肠道PH对药物吸收的影响： 弱碱性药物在胃液（一般情况PH1.0，进餐 后3.05.0）中，解离多，吸收少； 弱酸性药物在胃液中，解离少，吸收多。 弱酸性药物易在胃部吸收，弱碱性药物易在 肠道吸收。 药物的体内过程-吸收 第二章 临床药代动力学 2、胃排空速度、肠蠕动及胃肠内容物对药物的 吸收的影响： 胃动力药，加强或减慢肠蠕动的药物等。 3、药物相互作用的影响： 吸附、沉淀、络合、黏膜覆盖等。 4、首关效应：药物在通过肠粘膜和肝脏时，因 经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。 舌下含服（避免）、直肠给药（部分避免） 药物与血浆蛋白结合的程度常
8、以结合药物的浓度 与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。 酸性药物主要与白蛋白结合； 碱性药物主要与1酸性糖蛋白或脂蛋白结合； 许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合 注意： 1.对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时， 再增加给药量，血药浓度骤增. 2.两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率 低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。 药物的体内过程-分布 第二章 临床药代动力学 血浆蛋白结合是决定药物血药浓度和作用强 度的重要因素。 多数药物可不同程度地与血浆蛋白(主要为白 蛋白)呈可逆结合，被结合的药物不能分布，故不 能在作用部位被利用，无药理活性。 血浆蛋白
9、结合率较高的药物：双香豆素、华 法林、地西泮、甲苯磺丁脲、保泰松等。 药物的体内过程-分布 第二章 临床药代动力学 药物的体内过程-分布 第二章 临床药代动力学 肾小管的重吸收： 肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散。 脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢 药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄； 尿液pH影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物 在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化， 阻止药物重吸收 药物的体内过程-排泄 第二章 临床药代动力学 第二章 临床药代动力学 药代动力学参数及其意义 半衰期（主要指消除半衰期） 表观分布容积 清除率 药-时曲线与曲线下面积 生物利用度 稳态血药浓度
10、 第二章 临床药代动力学 药代动力学参数及其意义 半衰期（half life ，t1/2 ） 定义：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除 半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表血 药浓度降低一半所需要的时间。 5 half-lives = 97% of drug eliminated ! 当仃止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物 的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认 为已基本全部消除。 生物利用度(bioavailability) 定义：是指药物吸收进入血液循环的程度和速 度，分绝对生物利用度和相对生物利用度 生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的 相对量(AUC)表示吸收程度，用血药峰浓
11、度(Cmax)及 达峰时间(Tmax)表示吸收速度。 生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药 品的AUC、Cmax、Tmax等三个参数是否有差异。 药代动力学参数及其意义 第二章 临床药代动力学 生物利用度(bioavailability) 定义：是指药物吸收进入血液循环的程度和速 度，分绝对生物利用度和相对生物利用度 生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的 相对量(AUC)表示吸收程度，用血药峰浓度(Cmax)及 达峰时间(Tmax)表示吸收速度。 生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药 品的AUC、Cmax、Tmax等三个参数是否有差异。 药代动力学参数及其意义 第二章 临床药代动力
12、学 第二章 临床药代动力学 稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration，Css) 定义：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次 给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至 血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动， 该范围即称为稳态浓度。 当用药总时间达到5个药物的t1/2时，血浓度（或体 存量）已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态。 给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。 药代动力学参数及其意义 第二章 临床药代动力学 第二章 临床药代动力学 治疗药物监测(therapeutic drug mornitoring, TDM），是在药代动力学原理
13、的指导 下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或 其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与 评价。对药物治疗的指导，主要是指设计或调 整给药方案。因此，又称为临床药代动力学监 测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM） 治疗药物监测的概念 第三章 治疗药物监测与给药方案 为什么要制定个体化给药方案 第三章 治疗药物监测与给药方案 不同患者对剂量的需求是不同的，这源于多种因素： 1.个体差异； 2.药物剂型、给药途径及生物利用度； 3.疾病状况； 4.合并用药引起的药物相互作用。 只有针对每个病人的具体情况制定个体化给药方案， 才能使药物的治疗实现安全
14、有效。 影响血药浓度与药理作用的因素 第三章 治疗药物监测与给药方案 第三章 治疗药物监测与给药方案 有效血药浓度范围的概念 多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关 性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度 相关上 有效血药浓度范围通常是指最低有效浓度与最低 中毒浓度之间的血药浓度范围。临床上常将此范围作 为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒 副反应。 第三章 治疗药物监测与给药方案 TDM的临床指征 药物的有效血浓度范围狭窄； 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物 ，如三环类抗抑郁药； 具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、 茶碱、水杨酸等； 肝肾功能不全或
15、衰竭的患者使用主要经肝代谢消除 （茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时 。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时； 第三章 治疗药物监测与给药方案 TDM的临床指征 长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者 某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制） 肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原 因不明的药效变化； 怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂 量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。 合并用药产生相互作用而影响疗效的； 药代动力学的个体差异很大； 常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒， 以及医疗事故提供法律依据； 当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游
16、离药 物的浓度，如苯妥英钠。 第三章 治疗药物监测与给药方案 哪些药物需要进行TDM 第三章 治疗药物监测与给药方案 决定是否进行TDM的原则 1.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ 2.药效是否不易判断？ 3.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 4.药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ 5.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素 而不可预测？ 6.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ 7.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提 供更多的信息？ 如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和 有意义的。 第三章 治疗药物监测与给药方案 血药浓度的测定方法 可供血药
17、浓度测定的方法有： 1.光谱法：紫外分光光度法、荧光分光光度法。 2.色谱法：薄层层析、气相色谱和高效液相色谱 （HPLC）、液质联用（LC-MS） 3.免疫法：放射免疫法、酶免仪法、荧光免疫法 、游离基免疫法和荧光偏振免疫法（FPIA） 第四章 临床用药中的药效学问题 一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间 为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲 线。如果再在治疗有效的效应强度和出现毒性反应的效 应强度处分别各作一条与横轴平行的横线，则在时效曲 线图上可以得到下列信息： 1.起效时间；2.最大效应时间； 3.疗效维持时间；4.作用残留时间。 时效曲线 第四章 临床用药中的药效
18、学问题 受体的基本概念 受体是糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子，存 在于细胞膜、胞浆或细胞核内。各种不同的受体各 有特异的结构和构型。受体上有多种功能部位。 能与受体结构互补并能与受体结合的物质称为 该受体的配体(1igand)。药物就是一种配体，只能 和与之相应的受体相结合，这是药物作用特异性的 根本原因。 第四章 临床用药中的药效学问题 1.配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应 的能力叫做内在活性(intrinsic activity)。 2.有内在活性的配体叫做受体激动药(agonist)。 3.没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生 理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体 叫做
19、受体拮抗药(antiagonist)。 受体的基本概念 第四章 临床用药中的药效学问题 药物，作为一种配体，其作用的强 弱由两个方面的因素决定。 其一，药物与受体结合的“量”的 大小。 其二，药物的内在活性的大小。 受体的基本概念 第四章 临床用药中的药效学问题 影响药物作用的因素 药物方面的因素 机体方面的因素 环境方面的因素 第四章 临床用药中的药效学问题 药物方面的因素 1.给药方案 包括剂量问题、给药途径、给药时间间隔 、疗程等。 2.药物剂型问题 缓释制剂、控释制剂、糖衣片、肠溶片、 肠溶胶囊等。 3.制药工艺问题 4.药物相互作用 5.复方制剂(成药)问题 第四章 临床用药中的药效
20、学问题 控释制剂 第四章 临床用药中的药效学问题 拜新同控释片图解 渗透泵 第四章 临床用药中的药效学问题 两种类型的渗透泵图解 第四章 临床用药中的药效学问题 机体方面的因素 1.年龄 不同年龄的病人对药物的作用的反应 可能有较大的差异。因为在机体生长发育以及 衰老等过程的不同阶段，各项生理功能和对药 物的处置能力都可能有所不同，从而影响药物 的作用。老年人及儿童期尤其值得注意。 (1)老年人：老年人的主要器官功能有所减退。 老年人药物使用剂量一般规定为成人的3/4。 (2)儿童：儿童，特别是幼儿，身高体重均较成 人为小，不能按成人剂量用药。 第四章 临床用药中的药效学问题 2.性别 女性一
21、般体重较男性为轻，肌肉较 男性为少，用药量相同时作用可能有强弱之 别。女性体内脂肪所占比例较男性为大，脂 溶性药物的分布也会有所不同。 3.营养状态 营养不良者体重轻，脂肪组织 少，血浆蛋白含量低，会影响药物的分布和 与血浆蛋白的结合量，可使药物血浓度及血 中游离药物浓度较高。 机体方面的因素 第四章 临床用药中的药效学问题 机体方面的因素 4.精神因素 精神因素对药物作用确实可有明显影响 5.疾病因素 （1）疾病对药物体内过程的影响 （2）疾病对机体对药物反应性的影响 6.遗传因素、种族差异与种属差异 7.生物节律 第四章 临床用药中的药效学问题 环境方面的因素 1.生活习惯 食物、水果、酒
22、精、碳水饮料等都可能影响药 物的作用。 吸烟、嗜酒等不良生活习惯 不规则的生活规律影响用药依从性 2.环境污染 大气中的铅、有机溶剂等吸入，影响药物在体 内的作用。 第五章 新药的临床研究与设计 新药的临床研究，指新药开发研究后期的 临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全 有效性，根据不同类别新药的技术要求分为临 床试验(clinical trial)和生物等效性试验 (bioequivalent test)。 我国新药审批办法规定：新药临床研 究必须符合药品临床试验管理规范（good clinical practice，GCP） 新药临床研究的概念和意义 第五章 新药的临床研究与设计 新药
23、临床试验与设计 新药的临床试验分为I、期临 床试验： I期临床试验是初步的临床药理学人体安全性 评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物 代谢动力学，提供给药方案。 II期临床试验是随机双盲对照临床试验，对 新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量； 设计时应符合代表性、重复性、随机性和合理性 四个原则。 第五章 新药的临床研究与设计 新药临床试验与设计 期临床试验是扩大的多中心临床试验，进 一步评价新药的有效性和安全性。 期临床试验是新药上市后监测，在广泛使 用条件下观察疗效和不良反应。 临床试验最低病例数要求：期2030例， 期100例，期300例，期2000例。 第七章 妊娠期和哺乳期
24、妇女用药 妊娠期药代动力学特点 1.吸收 妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道 平滑肌张力减退，口服药物的吸收延缓。 2.分布 妊娠期药物分布容积明显增加；妊娠期白蛋白减 少，使药物分布容积增大 3.代谢 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化 4.排泄 孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率 增加约50。 用药与致畸的关系 1.畸形主要发生在器官形成期（312周） 妊娠4个月以后，胎儿绝大多数器官已形成， 药物致畸的敏感性降低； 对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可 能受损； 2.神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故 药物的影响一直存在。 3.有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新
25、生儿 期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙 烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。 第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药 药物通过胎盘的影响因素 1.药物的脂溶性：脂溶性高的药物易经胎盘扩散 进入胎儿血循环。 2.药物分子的大小：分子量小的药物易通过胎盘 。 3.药物的离解程度：离子化程度低的经胎盘渗透 较快。 4.与蛋白的结合力：药物与蛋白的结合力与通过 胎盘的药量成反比。 5.胎盘血流量：胎盘血流量对药物经胎盘的转运 有明显影响。 第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药 药物对胎儿危害的分类标准 美国FDA于1979年，根据动物实验和 临床实践经验及对胎儿的不良影响，将 药物分为A、B、C、D、X五类。 第
26、七章 妊娠期和哺乳期妇女用药 1.有明确的指征，选择对胚胎/胎儿无害的药物。 2.用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。 3.使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。 4.决定用药时，选择同类药物中对胎儿影响最小的药 物。 5.早期妊娠用药时要非常慎重，对于非急性的疾病， 可以暂不用药。 以妊娠期合理用药原则 第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药 1.链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害； 2.氯霉素可导致“灰婴综合征”； 3.四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓； 4.呋喃妥因可能导致溶血； 5.磺胺类药物致核黄疸。 这些药物妊娠期不宜应用。 以下抗生素须引起足够重视 第七章 妊娠期和哺乳期
27、妇女用药 1.应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有 影响。 2.灰黄霉素可致连体双胎； 3.酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应 用指征，需衡量利弊。 4.酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核 黄疸的机率。 抗真菌药 第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药 1.新生儿血浆白蛋白含量少，与药物结合的能力 差，新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶 活性低，使新生儿对多种药物的代谢、消除能力 低，易致药物中毒。 2.哺乳期忌用药有抗肿瘤药、锂制剂、抗甲状腺 药及喹诺酮类； 3.应用甲硝唑及放射性药物时，应暂停哺乳。 4.哺乳期允许应用的药物，也应掌握适应证，适 时适量应用。 哺乳期临床合理用药 第七章 妊娠期和哺乳期
28、妇女用药 脏器功能发育不全，酶系统发育尚水成熟， 药物代谢及排泄速度慢。 随出生体重、胎龄及生后日龄的改变，药物 代谢及排泄速度变化很大。 病儿之间个体差异很大。 在病理状况下，各功能均减弱。 新生儿对药物反应的特点 第八章 新生儿及儿童用药 一、新生儿药物的吸收与给药途径 1、经胃肠道给药 新生儿胃酸低或缺如 新生儿胃蠕动无规律，胃排空时间延长 疾病状态可进一步减少药物的吸收 2、经胃肠道外给药 皮下一般不适用，较大的新生儿可用肌内注 射 静脉给药是危重病儿可靠给药途径 新生儿药代动力学的特点 第八章 新生儿及儿童用药 二、新生儿药物分布特点 1、体液及细胞外液容量大 2、脂肪含量低 3、药
29、物的蛋白结合率低 4、血脑屏障发育末完善 第八章 新生儿及儿童用药 新生儿药代动力学的特点 三、新生儿药物的代谢特点 1、新生儿肝相对较大: 约占体重的4%(成人为2%)，对药物代谢有利。 2、药物代谢酶活性低使药物t1/2延长 I相反应酶活性在出生后一周达成人水平 II相反应要较长时间才适应如葡萄糖醛酸转移 酶仅及成人的l% 第八章 新生儿及儿童用药 新生儿药代动力学的特点 四、新生儿药物的排泄特点 1、肾小球数量较少 肾小球滤过率为成人的30% 2、有效肾血流量少 仅为成人的40% 3、肾小管功能开始较迟 出生2-3月肾小管才有一定的排泄结合型物的 能力，故主要以原型由肾脏排泄的药物在新生
30、儿期 较慢。 第八章 新生儿及儿童用药 新生儿药代动力学的特点 按规定速度给药； 有些药物渗出可引起组织坏死； 反复应用同一血管可产生血栓性静脉炎 ，应变换注射部位； 避免用高浓度溶液。 新生儿静脉给药时应注意 第八章 新生儿及儿童用药 新生儿药物监测的重要性 1.日龄、胎龄、病理等因素使不同的药物代谢有 较大差异。 2.新生儿时期个体差别较任何年龄组均大。 4.多数常用药物如抗生素、抗惊厥药等不能只根 据治疗反应来决定用药。 5.新生儿药物安全及中毒范围较窄，不良反应发 生率较儿童及成人高23倍。 第八章 新生儿及儿童用药 需检测血药浓度的药物 庆大霉素； 头孢噻肟钠； 地高辛； 苯巴比妥；
31、 氨茶碱； 氯霉素。 第八章 新生儿及儿童用药 1.对药物有超敏反应 2.药物所致新生儿溶血、黄疸和核黄疸 3.高铁血红蛋白症 4.出 血 5.神经系统毒性反应 6.灰婴综合征 新生儿用药的特有反应 第八章 新生儿及儿童用药 药物所致新生儿溶血、黄疸和核黄疸 1.生理性黄疽 2.易引起新生儿溶血或黄疸的药物 3.药物引起黄疸或溶血的途径 4.胆红素脑病发病机制 5.新生儿黄疸的药物治疗 第八章 新生儿及儿童用药 1.酶诱导剂 苯巴比妥和尼可刹米 2.抑制溶血过程 泼尼松或氢化可的松 3.减少胆红素形成 4.输注白蛋白 新生儿黄疸的药物治疗 第八章 新生儿及儿童用药 1.心血管系统变化对药效学的
32、影响 2.神经系统变化对药效学的影响 3.内分泌系统的变化对药效学的影响 第九章 老年人的用药问题 老年人药效学特点 神经系统变化对药效学的影响 1.老年人脑萎缩，脑神经细胞数目减少，脑血流 量降低，导致中枢神经系统机能减退。 2.中枢抑制药的作用增强，如服用巴比妥类催眠 药后，常见兴奋躁狂或次晨的宿醉现象； 3.吗啡的镇痛作用时间显著地长于年轻人，呼吸 更易抑制； 4.地西泮引起的醒后困倦或定位不准反应； 5.中枢抑制性降压药利血平或氯丙嗪、抗组胺药 及皮质激素等引起明显的精神抑郁和自杀倾向； 6.氨基苷类抗生素、依他尼酸易致听力损害等 第九章 老年人的用药问题 1.老年人各种激素受体数量的
33、改变，导致对药物反 应性的差别。 2.更年期后适当补充性激素可缓解机体的不适症状 和防止骨质疏松。但不宜大量长期使用。 3.老年人对胰岛素和葡萄糖的耐受力下降，大脑对 低血糖的耐受力亦差，使用胰岛素，易引起低血糖 反应或昏迷。 4.老年人的免疫功能减弱，当无肝、肾功能障碍患 者，感染时抗菌药物的剂量可稍增加或疗程适当延 长，以防感染复发。 内分泌系统的变化对药效学的影响 第九章 老年人的用药问题 第九章 老年人的用药问题 1.选药合理 尽量少使用药物、应用最少药物最小有效剂 量。 2.合适的剂型和恰当的剂量 不宜使用缓、控释药物制剂。 3.掌握用药最佳时间 4.控制嗜好与饮食 ，同时用药期间应
34、注意食物选 择，注意合理搭配 5.提高对用药的依从性 老年患者用药的基本原则 老年患者的抗感染治疗原则 第九章 老年人的用药问题 老年患者常有肝功障碍，主要经肝灭活的抗生素 如氯霉素、红霉素、新霉素、四环素等，应慎用或 禁用。 老年患者有肾功能减退，药物肾清除减慢，氨基 苷类、四环素类、氨苄西林、羧苄西林，应根据肾 功减退情况，适当减量或延长给药间隔时间。 老年患者患感染性疾病，宜选用青霉素类和头孢 菌素类、氟喹诺酮类杀菌药。抗菌药物一旦选定， 在疗效未确定之前，疗程不应少于5d，不超过14d。 联合用药的意义 第十二章 药物相互作用与合理用药 1.提高药物的疗效； 2.减少药物的某些副作用；
35、 3.延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生 ，可延长疗程，提高疗效。 联合用药数 (种)不良反应发生率 (%) 2-54 6-10 10 11-1528 16-2054 联合用药种类数量和药物不良反应发生率 第十二章 药物相互作用与合理用药 药物相互作用的方式 第十二章 药物相互作用与合理用药 体外药物相互作用； 药代动力学方面药物相互作用； 药效学方面药物相互作用。 第十二章 药物相互作用与合理用药 药代动力学方面药物相互作用 药代动力学方面药物相互作用是指 一种药物使另一种并用的药物发生药代 动力学的改变，从而使后一种药物的血 浆浓度发生改变。 药物在胃肠道吸收时影响因素有： pH的影响 离
36、子的作用相互作用的部位 胃肠运动的影响 肠吸收功能的影响 药物相互作用影响药物的吸收 第十二章 药物相互作用与合理用药 竞争蛋白结合部位： 当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋 白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变 成游离型，加大了游离型的比例，可能加大了 该药的毒性。 改变组织分布量 药物相互作用影响药物的分布 第十二章 药物相互作用与合理用药 药物相互作用影响药物的分布 第十二章 药物相互作用与合理用药 被置置果 甲苯磺丁水酸、保泰松、磺胺低血糖 法林水酸、 丁、水合出血 甲氨蝶呤水酸、磺胺粒胞缺乏 硫妥磺胺麻醉延 胆素磺胺新生儿核黄疸 药物在蛋白结合部位的置换作用 第十二章 药物相互
37、作用与合理用药 药物相互作用影响生物转化过程 1.酶诱导 一些药物能增加肝微粒体酶合成， 加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。（苯 巴比妥、苯妥英钠：苯巴比妥诱导肝药酶使香 豆素代谢增加，从而使其抗凝作用减弱） 2.酶抑制 肝微粒体酶的活性能被某些药物抑 制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长 。（氯霉素 、雷尼替丁 ) 第十二章 药物相互作用与合理用药 药物相互作用影响生物转化过程 1.肾小球滤过：结合型药物不能通过肾小球滤过 膜，游离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤 过膜进入原尿。 2.肾小管分泌：有酸性药物载体和碱性药物载体 ，当两种相同载体的药物并用，可出现竞争抑制 （如丙磺舒和青
38、霉素）。 3.肾小管重吸收：影响因素有药物的脂溶性、解 离型与不解离型比例以及肾小管滤液的pH值。 第十二章 药物相互作用与合理用药 严重不良药物相互作用举例 1.氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用， 引起严重的低血压。 2.奎尼丁与氯丙嗪合用，可致室性心动过速。 3.依他尼酸、呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用， 在听神经损害方面有相加作用，耳聋的发生率明 显增加。 4.氨基糖苷类抗生素与抗组胺药合用，因抗组胺 药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症状，不易及 时发觉，后果严重。 第十三章 药物不良反应与药源性疾病 不良反应根据剂量分类及特点 第十三章 药物不良反应与药源性疾病 已证实高度怀疑有致畸
39、作用的药物 氨蝶呤钠、雄激素类、白消安、苯丁酸 氮芥、秋水仙碱、环磷酰胺、己烯雌酚、异 维A酸、巯嘌呤、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙戊 酸钠等。 第十三章 药物不良反应与药源性疾病 药源性疾病的概念 “药源性疾病”又称药物的诱发性疾病，是 由某种药物或数种药物之间相互作用而引起的与 治疗作用无关的药物不良反应。这种不良反应所 发生的持续时间比较长，反应程度比较严重，可 造成某种疾病状态或器官局部组织发生功能性、 器质性损害。如庆大霉素引起的神经性耳聋，服 用苯妥英钠引起的牙龈增生。 第十三章 药物不良反应与药源性疾病 药源性疾病举例 1.药源性心脏疾病 （1）心律失常：如奎尼丁、普鲁卡巴咪 嗪、左旋
40、多巴、氯贝丁酯等 （2）心肌病变：抗精神病药如氯丙嗪、 三环抗抑郁药都可引起心肌病变，表现为急心 肌梗塞、心肌炎 2.药源性血液病 如氯霉素、链霉素、氨苄青霉素等 3.药源性哮喘： 如阿司匹林、青霉素、链霉素等 第十六章 神经系统主要疾病的临床用药 重症肌无力禁用药物 1.凡能抑制或阻断神经肌肉接头处信息传递之 药物，以及能抑制呼吸之药物，如链霉素、卡 那霉素等氨基糖苷类抗生素，奎宁和奎尼丁类 抗心律失常药，吗啡、氯仿等均须禁用。 2.地西泮(安定)等苯二氮草类药对部分情绪不 稳或精神紧张的本病患者，有时可有改善症状 之效。但在有呼吸抑制或缺氧时不宜用。 第十六章 神经系统主要疾病的临床用药
41、左旋多巴增加DA前体物质 1.作用机制：主要是补充脑内DA不足 2.维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，如与本品同用既 减少进入脑中的本品的量，降低其疗效，又能增加 外周DA引起的不良反应。 3.多种抗抑郁药及其它A型单胺氧化酶抑制剂(MAO- A1)不可与本品同用。 4.伍用多巴脱羧酶抑制剂可减轻不良反应。 5.对氯丙嗪等抗精神病药所致的震颤麻痹无效 抗震颤麻痹药的分类及代表药 第十六章 神经系统主要疾病的临床用药 多巴胺类药：左旋多巴、溴隐亭 单胺氧化酶B抑制药：司来吉兰 中枢抗胆碱药：安坦 儿茶酚胺-氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂 第十六章 神经系统主要疾病的临床用药 治疗各类癫痫的代表药物
42、 1.癫痫大发作：苯妥英纳、苯巴比妥、卡马西 平、扑米酮、丙戊酸钠 2.小发作：乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸钠 3.痫持续状态：地西泮、苯巴比妥 4.难治性癫痫辅助治疗：加巴喷丁、托吡酯。 第十六章 神经系统主要疾病的临床用药 吗啡、哌替啶的临床应用 1.吗啡和哌替啶急性中毒的特异性拮抗药是纳洛 酮。 2.吗啡和哌替啶连续反复使用易出现耐受性、依 赖性（成瘾性）。 3.哌替啶与吗啡相比：哌替啶镇痛作用约吗啡的 1/10，作用维持时间短，中毒时瞳孔散大，呼吸 抑制和成瘾性比吗啡小，两者都对胃肠道有解痉 作用，一般临床使用时都与阿托品联用。 第十六章 神经系统主要疾病的临床用药 1.可缓解轻中度疼痛，
43、更适合于炎症疼痛。 2.较大剂量有抗风湿作用，用于风湿性关节炎等 3.对胆道蛔虫症引起的绞痛有效 4.抑制血小板聚集和血栓形成，由于抑制环氧化 酶，减少了花生四烯酸代谢中血栓素A2(TXA2)的 生成，从而抑制血小板凝集和血栓形成。 5.小剂量常用于防治有血栓形成可能的疾病 阿司匹林的临床应用 第十七章 主要精神疾病的临床用药 抗精神病药分类 1.吩噻嗪类： 氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、硫利达嗪 2.丁酰苯类 氟哌利多、氟哌啶醇 3.硫杂葸类 氯普噻吨、氟普噻吨（兼具抗焦虑和抑郁症） 4.其它类 氯丙嗪的药理作用 第十七章 主要精神疾病的临床用药 1.抗精神病作用：主要与其阻断中脑边缘系统及中脑
44、 皮层通路的DA2受体有关。 2.镇吐作用：除对晕动病所致呕吐无效外，对其它原 因所致呕吐均有良效。 3.对体温的影响：抑制下丘脑体温调节中枢，使体温 能随环境温度而变化。 4.对内分泌系统的影响：阻断下丘脑结节-漏斗DA通 路之DA2受体，导致催乳素分泌增多；卵泡刺激素、 促皮质素和生长激素分泌减少。 第十七章 主要精神疾病的临床用药 氯丙嗪的临床应用与不良反应 1.临床应用：抗精神病、镇吐、人工冬眠 2.不良反应： 以锥体外系反应为主，表现为： 震颤麻痹： 静坐不能： 急性肌张力障碍： 迟发性运动障碍 1.强心苷类 根据不同强心苷作用发生的快慢及持续时间的长 短分为三类 （1）慢效强心苷：
45、洋地黄毒苷 （2）中效强心苷：地高辛 （3）速效强心苷：去乙酰化毛苷丙、毒毛花苷K 2.强心双吡啶类 氨力农、米力农 强心药的分类 第十八章 心力衰竭的临床用药 第十八章 心力衰竭的临床用药 强心苷类的药理作用 1.正性肌力作用(positiveinotropiceffect)：增强 心力衰竭患者心肌收缩性能。 2.对交感神经功能的影响：主要是增敏动脉压力感 受器，使窦性心律减慢，延缓房室传导。 3.降低衰竭心脏心肌的氧耗： 4.心脏电生理作用：取决于其对心肌电活动的直接 作用及通过植物神经系统的间接影响。通过增强心 肌收缩力而间接引起迷走神经兴奋。 第十八章 心力衰竭的临床用药 强心苷类的临
46、床应用 1.心力衰竭： 疗效较好：低心输出量型心衰。 疗效较差：高心输出量型心衰。 不宜使用：心肌外机械因素所致心衰（心包填 塞、缩窄性心包炎等所致心力衰竭）；肥厚型心肌病 ；急性心肌梗死所致左心衰。 2.心律失常： 房颤、房扑、阵发性室上性心动过速。 第十八章 心力衰竭的临床用药 强心苷类的不良反应 1.心脏毒性：不同类型心律失常 如室性早搏、房室传导阻滞、房室结性心动 过速、甚至出现室性停搏。 2.胃肠道反应： 厌食 、恶心、呕吐等。 3.神经系统症状： 头痛、头晕、疲劳、嗜睡、视觉障碍（复视 等）、色觉障碍。 第十八章 心力衰竭的临床用药 血管扩张药的药理作用及分类 1.药理作用：血管扩
47、张药通过不同的作用机理，扩张 外周血管，降低心脏的前负荷或后负荷。 2.分类： （1）血管紧张转化酶抑制药（ACEI）：卡托普 利、依那普利、培哚普利等 （2）硝基血管扩张药（释放NO，使cGMP合成增 加而扩张血管）：硝酸异山梨酯、硝酸甘油注射剂 第十九章 抗高血压药的临床用药 抗高血压药分类 1.利尿药 （1）噻嗪类和相关药物：氢氯噻嗪（糖尿病患者 禁用）、氯噻酮 （2）袢利尿药：呋塞米、依他尼酸 （3）潴钾利尿药：螺内酯、氨苯喋啶 2.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利、 雷米普利 3.血管紧张素受体阻断药:洛沙坦、缬沙坦 4.钙通道阻滞药：硝苯地平、氨氯地平 第十九章 抗高血压药的临床用药 抗高血压药分类 5. 交感神经抑制药 （1）中枢性降压药：可乐定、-甲基多巴 （2）神经节阻滞药：美加明、咪噻芬 （3）交感神经末梢抑制药：利血平、胍乙啶 （4）受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪 （5）受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔 （6）、受体阻断药：拉贝洛尔凴凴亡具有特异性，体现了生物膜的信息 传
