1、1 三阴性乳腺癌的治疗现状 湖北省肿瘤医院乳腺科 吴 新 红 2 2011年St Gallen共识乳腺癌亚型 亚型 定义 Luminal A型 ER和（或）PR阳性，HER2阴性，Ki67低表达（14%） Luminal B型 Luminal B（HER2阴性），ER和（或）PR阳性，HER2阴性，Ki67高表达（14%） Luminal B（HER2阳性），ER和（或）PR阳性，HER2过表达或增殖，Ki67任何水平 HER-2过表达型 HER2阳性（非Luminal），ER和PR缺失，HER2过表达或增殖 基底样型 三阴性（导管），ER和PR缺失，HER2阴性 3 一、三阴性乳腺癌（TNB
2、C） : 概念 Triple negative and basal-like Basal but not triple negative 15-40% are ER+, PR+ or HER2+ Triple negative but not basal Clinical assay (IHC) Gene arrays ER- / PgR- / HER2- 4 BRCA1、Basal-Like 、TNBC乳腺癌的关系 Leslie K. et al. Adv. Anat. Pathol. 2007; 14: 419-430 Basal-like Triple Negative BRCA1 5
3、二、TNBC的风险因素(排除 BRCA 状态) Younger age at menarche Higher parity Younger age at full term pregnancy Shorter duration of breast feeding High body mass index (BMI) High waist to hip ratio Lack of exercise Fulford et al, Histopathology 2006; Livasy et al, Mod Pathol, 2006, Bauer KR Cancer 2007 Carey JAMA
4、2006 6 三、TNBC预后因素 Large tumor size Presence of nodal metastasis Presence of distant metastasis Presence of central necrosis Absence of androgen receptor Basal phenotype EGFR Age 40 ? (Liedtke et al. ASCO 2010) 7 占所有乳腺癌病理类型的 10.0%20.8%； 具有特殊的生物学行为和临床病理特征； 预后较其他类型差； 多发生于绝经前年轻女性； 尤其是非洲裔美国妇女： 50岁以下非洲裔美国
5、妇女的发病率甚达39% ； 白种人则仅为16%。 四、TNBC流行病学 8 组织学分级多为级, 细胞增殖比例较高, c-kit、p53、EGFR表达多为阳性, 基底细胞标志物细胞角蛋白 (CK) 5/6、17 也多为阳性。 五、TNBC分子病理特征 9 临床表现为侵袭性病 程； 远处转移风险较高, 内脏转移几率较骨 转移高, 脑转移几率也较高 。 预后较差,死亡风险 较高。 六、TNBC临床特征 10 TNBC: Shorter Median Time from Distant Relapse to Death 22 months 9 months Dent R, Trudeau M, Pri
6、tchard K, Hana W, Narod S. et al. Clinical Cancer Res 2007 “Triple Negative” Other Breast Cancer 11 TNBC与Non-TNBC的生存比较 12 TNBC: Recurrence and Survival Increased likelihood of distant recurrence Visceral metastases to brain, lung, and distant nodal sites common Metastases to bone and liver less comm
7、on Relapse most likely during the first 3 y after therapy Majority of deaths within first 5 y By 10 years, OS differences between TNBC 26:1275-1281. 19 (4) Adjuvant Anthracycline + Taxane for TNBC Hugh et al. J Clin Oncol. 2009;27:1168-1176. DFS (BCIRG 001): TAC vs FAC (n=192) OS: ACT vs ATT (N=378)
8、 Loesch et al. J Clin Oncol.2010; 28: 2958-2965 20 (5) sequential chemotherapy for TNBC PACS 01试验（期随机临床试验） 针对淋巴结阳性乳腺癌患者 FEC 6 VS FEC 3 序贯 D 3， 序贯治疗组中,基底样乳腺癌患者的无病生存(DFS)率 (P=0.05)和总生存(OS)率(P=0.005)较好。 因此,虽然基底样乳腺癌的预后较差,但对 FEC序贯多西他赛化疗有较好的反应。 21 高危乳腺癌术后辅助化疗的期临床试验 (2007年ASCO报告) A组：AC 4 序贯 P (175 mg/m2,Q3
9、W) 4 B组：AP 4序贯 P (80 mg/ m2,QW) 12 结论: 对于三阴性乳腺癌, AP序贯P组五 年OS优势更加明显(87%对79%, P=0.037)。 紫杉类药物对TNBC有一定的疗效,序贯方式也可 能是其获得较好疗效的方式之一。 研究结果均来自试验的亚组分析或回顾性分析, 尚需前瞻性研究的证实。 22 (6) Platinum Agents for TNBC TrialPhase / No. of TNBC pts SettingRegimenOutcome in TNBC II (n=12)Neoadjuvant Carbo-P vs carbo -P-H pCR=67
10、% II (n=30)Neoadjuvant TNBC E-Cis-FPpCR=40%; ORR=86% Silver (2010)II (n=28)Neoadjuvant TNBC CispCR=22% Leone (2009)Retro (n=125) Sikov (2009)Platinum + DpCR=34%, OS 5yr=55%, OS greater with cis vs carbo Kern (2010)II (n=10)Torrisi (2008)Carbo + DpCR=40% Uhm (2009)II (n=36)MetastaticCarbo-P or Cis-PO
11、RR 37.5% Wang (2010)II (n=65)MetastaticGem-carboPFS=6.2 months, ORR=62.2% Carbo=carboplatin; Cis=cisplatin; D=docetaxel; E=epirubicin; F=5-FU; H=trastuzumab; P=paclitaxel; retro=retrospective. 23 (7) High dose chemotherapy(HDC ) for TNBC WSG AM 01试验 9个以上淋巴结阳性的乳腺癌患者分为两组 A组：密集EC 2 序贯 HDC 2 ( EPI 90 mg
12、/m2,CTX 3 g/m2,塞替派400 mg/m2) B组：密集EC 4 序贯 密集CMF 3 结果表明,年轻的三阴性乳腺癌患者从HDC中获 益最多。 24 (8) Molecular targeted therapies for TNBC Cell Cycle Transcriptional Control MAP Kinase PathwayAkt Pathway EGFR tyrosine kinase c-KIT tyrosine kinase DNA Repair pathway- platinum agents, PARP inhibitors Angiogenesis Mic
13、rotubule stabilization MAPK, Notch inhibitors dasatinib, sunitinib cetuximab ixabepilone Trabedectin, brostacillin bevacizumab 25 Bevacizumab for TNBC Trial / Arm Median PFS (mo) in TNBC Subset E2100 Paclitaxel (n=110)5.3 Paclitaxel + b疤攀(芏仇欁搀悢仇欁欀讀缁丛仌缀垐椀秀茂伃礃夃夝夝崝焝礝礝礝罙塺搀漀挀砀搀戀挀昀愀攀挀愀最椀昀罙塺搀漀挀砀尀尀愀搀昀搀戀搀愀愀昀
14、攀挀娀洀眀愀昀娀礀娀夀渀樀伀礀漀吀砀猀堀琀嘀稀搀眀吀洀倀氀儀焀最挀渀砀眀罙塺梋琀琀瀀猀眀眀眀眀攀渀欀甀渀攀琀挀漀洀椀氀攀刀漀漀琀尀圀攀渀欀甀渀攀琀椀氀攀刀漀漀琀尀攀愀攀挀攀搀挀攀戀搀戀搀戀塺塺塺饒葢屵桓蒈蝶塺蒋葶腦羉葒虶貉璀癒瑿虴罙塺鯿恏0罙塺0汜葥虏0絛0阰媈魣虏啫豢蒀牾麐沈獑氰捑氰Q襺靎諿偏汶嬠沐猠晫牓楥蒗忿牟蒋葝扒灗敓葾貐葛0瓿膏瓿蹎冑晙鞋潧瑔鱷譎偵屝琰晗敒煖婎瓿鱖暋İİ琰屝瓿煹婎塑瓿袈衣鞋鑧0潒罙塺鑎扥蒗00聹屝荧葟譶象汔幼屝麎犀氰捑襎鉛鱗屝葏浓瑑筗虑葒潏0谰譎偵罣屝瑙虗豛葎晥恛翿睢虙N驎葛噥獬豞荔梏扑蒗蹵罣偵罓屝葽豾翿屝莀綏詗噥偵嫿咋鹼婑齾豒屝轺鹞譒絠癙鹠譒0睢g驎葛蝶坥鮀浓瑑葞屝蚚
15、葢鮀彥蚚葢蝶坥鮀虗葛葢蝶坥鮀斐靫饤虑鱷譜灧湥鹴İ鱷鞋襧桛鹴獧0睢g驎葛佾鮀豒鮀潧綂葙_华屝0鐰幎顎嫿N萠靎嫿絮絶婶麎鹛婛譐麋挰蹛蕎敛赎葭玖0匰給葒忿卷腎00晬恛葎奝偟敎晧恛汎錰獜莋鮏蒋豶使桎扑0谰屝祾墏街睿屝貋T幼屝屝穏g膗屝0挰湫葝屝敎罢葝豰葔屝晏恛斐豧0舰鱙硧塺潎罙蚈豛罙蒕虞葎豣婎結扥屝00鹟犉貂葟汶钐屝O膗虛聎祔屝腏爰捛覃貊k腟齣葨卑絟塯跿卑絟齵敓葧蘠鹎魜鹒絒卷犐牨絞萠江汵0谰罙虞桺絎襎鉛蚈偳葛豟屝桜魑估罙颕鹠錰麄娰晟恛叿絟嫿結屝嫿詎旿顎0估罙鎕絢晒恛扨慟藿葟腹魒罒桏敔謰牔岎燿豔祔屝0湨屝俿罙媕結顎豸潏術屝癸屝葎絶豾貚屝屏蒘鹒屝絤癸屝葳豑颕璖術俿罙癸驒鹛屝葳答颕蚈卛絟魧葒癸彺慎暌螋襎荙0
16、罙塺豻0汜葥虏譔0絓敦蒐汶杦裿璚葴塺敎聧啻葢蹎膏聺晙膏潓麃偧沖S麐恛摗澏蒕v魎搰摗啜偧沖鹓恛蛿蚉N魎傔g葕獶堰堀琀斏婙塧籔瑓鑞鮏屝虾鹓虒葢屝豾彥蚚扥蒗鮀葔屝协虎葎0扥祎聢啻葓虾0阰葛蒑豾匰葛忿葢v魎卢瑒獬齢归鞉鮏葢扺h齢葱蒍詶挰艫鹖顎譴融蒋葢瑶葞虾罎蒕詶葢0瘰偓皏彎鹎鵬婬鶀鶑讍楏齒豾董S瑎葞鹶恛豾葙薕癢豞扢冞塗堀琀捎桗楏乾蒏蚕华瑟彻fY楏鵏镎葛齶瓿罏敎扢葢冞摦齢葒獶n葧塺靎衧葙齢蒕0問捓救扎蒗慶蚈葾癸盿N魎蕎楏蒋豦桛Q蒁徏虓葔瑶0踰灝虎N弰抑蒗v魎慎蚈癸楏葔癸楏虧葭虶幧葙0罧蒍獞瑑乾啓衜虙睎斍蹛扥f穎絺舰鱙硧葢晔葢0蹛蒕潡鑟f葛忿礰襺葰衢譭魓葒葢f衎偟葎譶豎偟葎齶偟葎婶葢齶潓0敧屝鞉鑟詎萀豛鏿
17、佢鮏忿鍜佢虏鹙恛卢豏魎嫿乗N魎葶靶葥麕灜N厕O鞉荫葥鹶扥衦呣葟v莋羕蒕惿葢獦豞鮏葎溍袐b譝詎灙敵卧葝屝扎蒗袕裿鵟鞉豟齎铿u聧葭赎Q葷薕悉腢梉蒏腠桦葏兗罒蒈葝楜晎卢衒蚉蒈彟啓婾結虙扥蒗娀屝挀伀爀伀圀倀嘀洀儀稀挀吀搀琀氀戀焀戀爀倀搀挀甀戀搀堀戀戀吀娀栀搀娀搀爀砀戀塺塺塺饒葢屵桓蒈蝶塺蒋葶腦羉葒虶貉璀癒瑿虴罙塺鯿恏罙塺汜葥虏ev (n=122)10.6 AVADO Docetaxel + placebo (n=52)5.4 Docetaxel + bev 15 mg/kg (n=58)8.2 RIBBON-1 Taxane/anthracycline + placebo (n=46)6.2 Taxa
18、ne/anthracycline + bev (n=96)6.5 Capecitabine + placebo (n=50)4.2 Capecitabine + bev (n=87)6.1 ATHENA Taxane-based regimen + bev (n=577)7.2* *Median PFS vs non-TNBC subgroup. Thomssen, et al. SABCS 2009. Abstract 6093. OShaughnessy J, et al. SABCS 2009. Abstract 207. OS in TNBC population showed no
19、difference between bev and non-bev treated groups (HR=0.96; 95% CI: 0.79 -1.16) OShaughnessy et al. ASCO 2010 26 EGFR Inhibition for TNBC TNBC strongly associated with EGFR expression EGFR inhibitors combined with platinum Current data conflicting TBCRC 001 (n=102) OShaughnessy et al (n=78) Cetuxima
20、b Carboplatin + Cetuximab Irinotecan + Carboplatin Irinotecan + Carboplatin + Cetuximab ORR,%6183049 Clinical benefit, %1027NRNR PFS, mo24.75.1 Efficacy data from phase II trials NR=not reported; PFS=progression-free survival; RR=response rate; TBCRC=Translational Breast Cancer Research Consortium C
21、arey et al. ASCO 2008; abstr 1009; OShaughnessy et al. SABCS 2007; abstr 308. 27 Other Targets for TNBC TargetAgent/ApproachInitial Outcomes DNA repair pathways PARP inhibitors (BSI-201, olaparib, AG014699, ABT-888), trabectedin PFS=6.9m, OS=12.2m, ORR=22-41% (OShaughnessy, Tutt) VEGFRSunitinib ORR=
22、15% (Burstein 2008) Angiogenesis Endo TAG-1, metronomic chemotherapy Src kinaseDasatinibCBR=9.3% (Finn 2009) Checkpoint kinase 1UCN-01 mTORRAD001, everolimus, temsirolimus Androgen receptorBicalutamide TRAILLexatumumab TGF-betaGC1008, AP 12009, LY2157299 PDGFR, c-KITImatinib Adapted from Tan and Swa
23、in. Cancer Journal. 2008;14. 28 PARP1 in Breast Cancer PARP1 mRNA level 700 600 500 400 300 200 100 0 NormalIDC Mean 99.9%UCL 99%UCL 95%UCL 90%UCL IDC Subtype % PARP1 upregulation Normal2.9% IDC30.2% ER+22.9% ER-55.6% PR+23.1% PR-45.0% HER2+29.2% HER2-70.0% ER+/PR+/HER2+20.0% ER-/PR-/HER2-80.0% *def
24、ined by percentage of samples exceeding the 95% UCL of normal tissue distribution Infiltrating ductal carcinoma (IDC) is a highly invasive tumor, accounting for 70-80% of all breast malignancies IDC shows statistically significant PARP1 upregulation in comparison with normal breast tissues: p = 2x10
25、-27 PARP1 is upregulated in TNBC 29 The rate of clinical benefit from 34% to 56% (P=0.01) The rate of overall response from 32% to 52% (P=0.02). PFS：3.6 M to 5.9 M (hazard ratio for progression, 0.59; P=0.01) OS： 7.7 M to 12.3 M (hazard ratio for death, 0.57; P=0.01). 30 (9）Radiotherapy for TNBC Haf
26、fty等对442（100TNBC)例保乳手术乳腺癌进行了 分析,比较局部复发和远处转移 TNBC的OS(67%对75%,P=0.096)、无远处转移生存率 (61%对75%,P=0.002)、特异性生存率(67%对 78%,P=0.03)和无淋巴结转移生存率(93%对 99%,P=0.021) 局部控制率方面没有差异(均为83%),证明了其对放 射线的敏感性 31 （10）TNBC: Ongoing Clinical Trials Numerous prospective trials ongoing to evaluate various therapeutic options specif
27、ically in TNBC population 57 open trials currently listed on clinicaltrials.gov Most include TNBC populations only Studies include targeted agents, vaccines Across stages of disease 32 （11）TNBC: Conclusions TNBC is a distinct subtype of BC and is associated with treatment challenges due to its aggre
28、ssive nature TNBC has no specific targetyet Antracycline and taxane work (but not very well) Molecular pathways that control tumor development could determine treatment Platinum-based chemotherapy is emerging as backbone of new treatments Introduction of novel agents (PARPi) is showing promise inipa
29、rib Results from ongoing phase III trials will help determine the best treatment strategy 33 Treat ment choices in TNBC TODAY TOMORROW Chemotherapy Chemotherapy Chemotherapy Tailored chemotherapy Molecular targeted therapies 34 第二章 心理咨询技能 第一节 个体心理咨询技能 主讲：王宁丹 一、基本原理 1、wotpe 上世纪40年代末期的动物实验性神经症的研究。 系统脱
30、敏原理：让一个引起微弱焦虑的刺激，在求助者面 前重复暴露，同时求助者以全身放松予以对抗，从而使这一 刺激逐渐失去了引起焦虑的作用。 交互抑制 2、系统脱敏法适用：治疗求助者对特定事件、人、物体或泛 化对象的恐惧和焦虑。 第一单元 系统脱敏法 第一单元 系统脱敏法 二、工作程序 （一）学习放松技巧 舒适状态，让求助者想象轻松情景，重点强调面部肌肉 放松。每日一次，每次20-30分钟，一般6-8次即可学会。 要求练习至在实际生活中运用自如。 （二）建构焦虑等级 对焦虑事件进行排序，给出0-100的均匀的焦虑值。每一级 刺激因素引起的焦虑，应小到能被全身松弛所拮抗的程度 ，这是系统脱敏成败的关键。
31、第一单元 系统脱敏法 二、工作程序 （三）系统脱敏 求助者掌握放松技巧后，开始脱敏训练。 按照焦虑等级表，由小到大依次逐级脱敏。 具体做法：想象刺激事件或情景，达到焦虑时放松。平静 后重复。放松后询问焦虑值，超过25分时继续放松练习（ 如果超过50分，需要细分焦虑等级）。直到想象此事件时 无焦虑，接着进行下一级。次数依照个体不同和情景不同 而不同。 一、冲击疗法（即满贯疗法，暴露疗法的一种） 基本原理：将求助者持续一段时间暴露在现实（或想象 的恐惧刺激中而不采取任何缓解恐惧行为，让恐惧自行 消失。 消退性抑制 二、冲击疗法所依据的动物实验 三、冲击疗法适应症：恐惧，一些与焦虑有关的障碍， 强迫
32、性障碍，创伤性应激障碍，广场恐惧症 第二单元 冲击疗法 四、工作程序 1、筛选确定治疗对象 体检，排除以下情况者： （1）严重心血管病；（2）中枢神经系统疾病；（3）严重呼吸系统疾病 （4）内分泌病患；（5）老人、儿童、孕妇及身体虚弱者； （6）各种精神病障碍 2、签订治疗协议 咨询师介绍治疗原理过程和可能出现的情况，告知疗效之迅速。当求助者和 家属慎重考虑决定接受治疗后，要签订协议。 3、治疗准备工作 确定刺激物：害怕的事物、确定治疗场地 准备应急药品 第二单元 冲击疗法 四、工作程序 4、实施冲击治疗 （1）进入治疗室后，将刺激物迅速、猛烈的呈现给求助者。 （2）当求助者达到极限，情绪逆转
33、时，提示可以中止本次治疗，再呈现5- 10分钟的刺激物，求助者将显得筋疲力尽，此时可以停止呈现刺激物。 （3）通常一次治疗30-60分钟，一般实施2-4次，一日一次或隔日一次。 （4）注意：如果来访者身体反应显著异常时才可中止治疗，否则继续进行 。求助者精疲力竭，对刺激物无反应时终止。 第二单元 冲击疗法 n五、注意事项 1、一定要签协议 经求助者同意，鉴定协议方可用此法。 2、关于终止治疗的问题 治疗过程中求助者因无法忍受而提出中止十分普遍 ，如果有求必应会一事无成。如果对方反复要求退 出，或家属提出取消治疗，反复劝说无效，应当停 止。 3、出现以下情况，应停止治疗，并对症处理 （1）通气过
34、度综合症：平躺，纸袋罩其口鼻 （2）晕厥或休克：平躺，给氨水刺激 第二单元 冲击疗法 一、厌恶疗法（考点） 通过附加某种刺激，使求助者在进行不适行为时，同时 产生令人厌恶的心理或生理反应。加以反复实施，使不 适行为与厌恶感建立了条件联系，以后，尽管取消了附 加刺激，不适行为单独出现也能产生厌恶体验。 二、原理：经典条件反射-动物实验模型 第三单元 厌恶疗法 三、工作程序 （一）确定靶症状 必须要有极强的针对性。或许求助者有多种不良行为，但只能选择一个 最主要的不良行为作为靶症状。 （二）选用厌恶刺激 1、电刺激：难忍电流值的1/4大小作为电刺激。 2、药物刺激：吐酒石、吐根?、阿朴吗啡 3、想
35、象刺激（内隐脱敏法适用，安全而且随时随地可行） 4、其它刺激：憋气、羞辱、强烈光声刺激等 （三）把握时机施加厌恶刺激 为了尽快形成条件反射，必须将厌恶体验与不适行为紧密联系起来。 要使厌恶刺激与厌恶体验同步 第三单元 厌恶疗法 四、注意事项 1、不具备使用条件的机构与个人不可采用厌恶疗法 网瘾戒除中心-电击、殴打？ 2、一定要签知情同意书 3、靶症状要单一而且具体 单一，就是只选择一个不良行为。如酗酒+吸烟 具体，就是对不良行为的对象给出某种定义，如对于酗酒者定 义一个每次喝52度不超过1两作为靶症状。 只对靶症状给予厌恶治疗。 第三单元 厌恶疗法 一、模仿法（示范法） 以班杜拉社会学习理论为
36、基础，向求助者呈现某种行为榜样，让其 观察示范者如何行为以及他们的行为得到了什么样的结果，以引起 他从事相似行为的治疗方法。 适用于行为适应障碍。 二、工作程序 1、选择合适的治疗对象 模仿能力 2、设计示范行为 从易到难，由简到繁，循序渐进 3、强化正确的模仿行为 对正确的行为给出阳性强化 第四单元 模仿法 三、模仿的具体方式 1、生活示范 让求助者在生活中观察，几次后重复所看到的行为。 小狗很可爱，我也来摸摸 2、象征性示范 记录适当行为的电影和录像，图画书和游戏； 或者自我示范，把孩子用好的方式和其它孩子交往的情景录制下来 ，播放给他们自己看，巩固好的行为。 乌乌不怕黑， 我自己睡 ？
37、第四单元 模仿法 三、模仿的具体方式 3、角色扮演 由咨询师和求助者一起扮演一个确定的情景，咨询师扮演生活中遇 到的人。有助于增强与人交往的技巧。 我想玩你的小熊玩具 4、参与示范 咨询师示范行为，然后引导、鼓励求助者使用这个行为 我不怕蜘蛛啦 5、内隐示范 通过咨询师描述，让求助者想象示范行为。 第四单元 模仿法 四、注意事项 1、更适合学龄期儿童 由于模仿能力的一个重要影响因素是年龄，一般认为此法更适 合年轻的求助者 2、强调示范者的作用 示范者的表现是治疗成败的关键。 如果示范者感染力越强，模仿者的动机越强，成绩越好；示范 者和模仿者的共同之处越多，模仿信心越足，成绩越好。 3、对正确模仿行为的强化应适时与恰当 第四单元 模仿法 一、生物反馈法（考点） 通过现代电子仪器，将个体在通常情况下不能意识到的体内生理功能予以描述 ，并转换为数据图形或声光等反馈信号，让求助者根据反馈信号的变化了解并 学习调节自己的体内不随意的内脏机能及其他躯体机能，达到防治疾病的目的 。 二、临床常用生物反馈仪分类 1、肌电生物反
