1、B-2 糖尿病发病机制及治疗 胰岛素受体 2017. 12. 06 1 u糖尿病的简介 uII型糖尿病发生机制 u胰岛素受体 u胰岛素抵抗 uII型糖尿病治疗 2 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性 疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或 其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿 病时长期存在的高血糖，导致各种组织， 特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性 损害、功能障碍。 3 4 5 2型糖尿病的发病机制 细胞功能衰退和胰岛素抵抗 6 缺乏运动 年龄：中老年 遗传易感性 肥胖者 分娩过重婴儿 （4公斤或以上） 的母亲 7 葡萄糖 8 胰岛素分泌减少 增加肝糖原分解成葡萄糖 增加糖原异生 血糖正常 血
2、糖上升 血糖下降 胰岛素分泌增加 增加肌肉和脂肪组织对葡萄 糖的摄取 减少肝脏生成葡萄糖 血糖正常 正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动 9 正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动 06:0010:0018:0014:0002:0022:0006:00 22 mmol/L (400 mg/dL) 17 mmol/L (300 mg/dL) 11 mmol/L (200 mg/dL) 5.5 mmol/L (100 mg/dL) 糖尿病 正常 10 激素 降糖激素 胰岛素 升糖激素 胰高血糖素 肾上腺糖皮质激素 肾上腺髓质激素：肾上腺素、去甲肾上腺素 生长激素 甲状腺素 器官 肝脏、神经系统、内分
3、泌系统 正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动 11 2型糖尿病 胰岛素抵抗 肝糖生成 葡萄糖摄取 -细胞功能紊乱 胰岛素分泌受损 遗传易感性及环境因素 肥胖, 久坐的生活方式 12 13 人体组织细胞、肌肉细胞、脂肪细胞等的细胞膜上都有胰岛素 受体。胰岛素在人体内必须与受体结合，才能使细胞周围的葡 萄糖输入细胞中，葡萄糖进入细胞中才能被细胞所利用。（所 以在同等血浆胰岛素水平时，胰岛素受体越多和功能正常，胰 岛素作用能力越强。 肥胖病人由于人体组织细胞增大， 胰岛素受体数目相对减少，因此各种降 糖药物治疗效果都很不理想，原因就是 没有针对胰岛素受体来治疗。 16 胰素抵抗，是指各种原因使胰素
4、促葡萄糖取和利用的效率下降。即正 常量的胰素生低于正常生理学效 的一种状 17 胰岛素抵抗减慢 脂肪和骨骼肌对葡萄 糖的摄取速度，但是 增加了肝脏葡萄糖释 放和脂肪组织的游离 脂肪酸释放 FFA（游离脂肪酸）：使丝氨酸磷酸化；直接抑制葡萄糖刺激的B细胞分泌胰岛素 TNF（肿瘤坏死因子）：诱导IRS-1丝氨酸磷酸化，下调IRS-1的表达及降低GLUT-4数目 IL-6（白细胞介素-6）：使胰岛素受体B基因和IRS-1蛋白表达减少，胰岛素介导的酪氨酸 激酶磷酸化水平及胰岛素受体B亚基活性下降，同时下调GLUT-4表达 胰岛素 浓度 （U/mL) 15 30456090120150180 50 10
5、0 150 200 250 非糖尿病肥胖者 2型糖尿病 正常人 1型糖尿病 0 时间（小时） 21 胰岛素分泌波动小而不规则 缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素原分泌在早期增加 晚期胰岛素的分泌缺乏 22 高血糖 (葡萄糖毒性) 蛋白糖化 胰岛素抵抗 脂毒性 GLK 和其他 MODY变异 细胞凋亡? LADA 胰淀粉样变 Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221. -细胞 23 药物 饮食 运动 糖尿病监测糖尿病 糖尿病教育 早期治疗；
6、长期治疗；综合治疗；系统治疗；个体化治疗 胰岛移植 基因治疗 24 双胍类 动物胰岛素 纯化胰岛素 人胰岛素和 半合成胰岛素 磺脲类 甲磺丁脲 氯磺丙脲 醋磺己脲 格列本脲 格列吡嗪 格列美脲 赖脯胰岛素 甘精胰岛素 门冬胰岛素 -糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 米格列醇 噻唑烷二酮类 罗格列酮 匹格列酮 胰高血糖素样肽1 （GLP1） 氯茴苯酸类 （苯甲酸衍生物） 瑞格列奈 那格列奈 二甲双胍 1920s 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 谷赖胰岛素 25 葡萄糖输出 胰岛素抵抗 双胍类 胰岛素分泌 磺脲类/ 氯茴苯酸类 碳水化合物 分解/吸收 -糖苷酶抑制剂
7、胰岛素抵抗 噻唑烷二酮 26 双胍类磺脲类格列奈类 -糖苷酶 抑制剂 格列酮类 使用 肥胖 高血脂 胰岛素抵抗 胰岛素缺乏 FBG250mg/dL 随机血糖 300mg/dL 胰岛素缺乏 饮食不规律 肾功能不全 餐后高血糖 肥胖 胰岛素抵抗 副作用 及禁忌 乳酸酸中毒 心力衰竭 缺氧 低血糖 体重增加 低血糖 体重增加 胃肠道反应 心血管疾病 肝脏疾病 降低AIC 1.0-2.01.0-2.01.0-2.00.5-1.00.5-1.0 27 多 学 一 点 儿 重视糖尿病教育 少 吃 一 点 儿 重视饮食管住嘴 勤 动 一 点 儿 重视运动迈开腿 放 松 一 点 儿 重视心情常乐观 药 用 一 点 儿 遵医嘱防并发症 牢记五个点 全球专家共识: 常规自我监测血糖 + 每3个月一次HbA1C监测 Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355. HbA1C 29 饮食控制为基础，终身如日； 运动锻炼要适宜，贵在坚持； 药物治疗讲效果，治必达标； 血糖监测务必做，合理调控； 患者教育要普及，助其成医。 30 31
