糖尿病痛性神经病变的发病机制和治疗.ppt

1、糖尿病痛性神糖尿病痛性神病病的的病机制和治病机制和治糖尿病在世界范糖尿病在世界范的流行的流行: :1. Zimmet P, et al. 1. Zimmet P, et al. NatureNature 2001; 2001;414414:7827. :7827. 2. www.idf.org/node/1049?unode=3B96844A-C026-2FD3-87E85FD2293F42E9. 2. www.idf.org/node/1049?unode=3B96844A-C026-2FD3-87E85FD2293F42E9. 30301351351711712202201 1300300

2、1 1Patients With Diabetes (Millions)Patients With Diabetes (Millions)YearYear5005002 2366 million people with DM in 2011366 million people with DM in 2011近年来在儿童或青少年中2型糖尿病的流行呈引人注目地增高2型糖尿病成年人日益增的威 糖尿病并症糖尿病眼底病适成人失明的主要原因糖尿病病末期病的主要原因糖尿病外周神病非性下肢截肢的主要原因心血管疾病 中增加2-4倍的心血管死亡和中Diabetes Care 2010; 33: 2285-93末梢

3、、称性、多神病 (DSPN) 50% of DM与网膜病和病相关格血糖控制可以防微血管并症慢性高糖的暴露是脑血管病变的危险因素足足 和和 截肢截肢最最强强的危的危因素因素称性、称性、度依度依性、性、 感感- -运运性神性神病病糖尿病伴疾病 (IHD, CVD, PVD, obesity, Nephropathy, DR,BP, LDL, A1c神神病病疼痛疼痛 灼感 /刺痛 深部痛 感 麻木 末梢、称性 夜加重自主神自主神病病 体位性低血 心自主神病 胃 腹泻 便秘 尿失禁 性功能障碍 出汗感感 足 感染 截肢 跌倒 上肢症状. 运症状.Diabetes UK “Putting feet fi

4、rst” http:/www.diabetes.org.uk/Documents/Professionals/Education%20and%20skills/Footcare-pathway.0212.pdf英国糖尿病学会推荐每年进行足部检查足部脱鞋和袜子足部畸形的部位出胼胝的部位找的征象以往是否有足背动脉波动外周神的(10g 或振)鞋袜是否出神痛“阳性”症状持续性烧灼样痛或钝痛阵发性电击样刺痛 感觉异常(痛性感觉异常)诱发痛 (痛觉过敏, 痛觉超敏)“阴性” 症状 (感觉或痛觉缺失)麻木痛觉减退, 痛觉丧失感觉迟钝, 感觉缺失DPN的诊断: 病史床估: 病史体征感症状运症状功能障碍估排除其

5、它原因致的神病原因感觉神经反射检查振触刺10g 尼估鞋袜 DPN的诊断疑似DPN DPN的症状或体征可能DPNDPN的症状和体征确诊DPNDPN 的症状或体征及和神经传导检查异常多伦多糖尿病神经病变专家共识 Tesfaye et al. Diabetes Care 2010; 33: 2285-93NC-stat DPN 检查 检测步骤和临床用途 检测时间少于1分钟 包括4个步骤 临床益处早期检测协助诊断评估病变程度强化血糖控制的意义改善足部护理为医生提供参考加强患者教育鉴别诊断% NGT i-IFG i-IGT IFG+IGT New DM Known DM n=577 n=55 n=183

6、 n=46 n=62 n=177MONICA/KORA Augsburg Survey F4 (Age: 61-82 yr; n=1100)MONICA/KORA Augsburg Survey F4 (Age: 61-82 yr; n=1100)NGTNGT= normal glucose tolerance= normal glucose tolerancei-IFG= isolated impaired fasting glucosei-IFG= isolated impaired fasting glucosei-IGT= isolated impaired glucose toler

7、ancei-IGT= isolated impaired glucose tolerance vibration and/or pressure sensationvibration and/or pressure sensationBongaerts et al., Diabetes Care 2012; 35: 1891-3糖尿病神病在糖尿病前期和糖尿病的流行情况% Unawarei-IFG i-IGT IFG+IGT New DM Known DM n=55 n=183 n=46 n=62 n=177i-IFG = isolated impaired fasting glucosei-I

8、FG = isolated impaired fasting glucosei-IGT = isolated impaired glucose tolerancei-IGT = isolated impaired glucose tolerance% with PNP6%15%24%16%22%Question: HQuestion: Has a physician ever told you that you suffer from nerve damage, neuropathy as a physician ever told you that you suffer from nerve

9、 damage, neuropathy or diabetic foot?or diabetic foot?Bongaerts et al., Diabetes Care 2013; 36: 1141-6无感知的糖尿病神病在糖尿病前期和糖尿病患者非常流行Sheffield 调查: 精神情感障碍Galer et al., Diabetes Res Clin Pract, 2000Galer et al., Diabetes Res Clin Pract, 2000Enjoymentof lifeSleepMobilityNormalworkRecreationalactivitiesSocial

10、activitiesGeneralactivityMoodRelationsSelf-carePercentage with substantial interference out of n=105 with pain Percentage with substantial interference out of n=105 with pain Modified Brief Pain Inventory (BPI) score Modified Brief Pain Inventory (BPI) score 5 5%糖尿病痛性神病影响日常活慢性疼痛可导致睡眠障碍，而睡眠障碍也可对疼痛造成不

11、利影响心理症状和慢性疼痛显著相关慢性疼痛中常见的恶性三角关系Argoff. Clin J Pain. 2007;23:15-22; Nicholson and Verna. Pain Med. 2004; 5(S1):S9-S27; 睡眠障碍心理症状功能损伤疼痛相关的Tesfaye et al. N Engl J Med 2005; 352: 341-50胆固醇甘油三BMI糖尿病病程HbA1c化HbA1c吸烟高血1.571.571.381.381.481.481.361.361.401.401.271.271.211.211.151.15Model 1:Model 1:without CVDw

12、ithout CVDand retinopathyand retinopathyOdds ratios (95% CI)n=1101 with type 1 DM; FU: 7.30.6 yrs 初诊的2型糖尿病患者表皮内的神经纤维密度和腓感觉神经传导速度(SNCV)(SNCV)和腓感觉神经动作电位(SNAP)(SNAP)IENFD (fibers/mm)*Diabetic (n=86)Diabetic (n=86)Control (n=48)Control (n=48)*P0.001*P0.001皮肤活皮肤活腓感觉神经传导速度 (SNCV) (SNCV)*Sural SNCV (m/s)Su

13、ral SNCV (m/s)腓感觉神经动作电位(SNAP)(SNAP)Sural SNAP (V)Sural SNAP (V)*P0.001*P0.001*P=0.006*P=0.006Ziegler et al., ADA, 2012糖尿病神病的病因脉脉静脉静脉外周神的解剖毛毛血管血管ControlDPN1. Tesfaye S, et al. Diabetologia. 1993;36:126674在糖尿病神病中有髓鞘的神缺失通过显微镜观察糖尿病患者：神经活检显示毛细血管呈闭塞状态糖尿病神病微血管受DPNDiabetic Control1. Cameron NA, et al. Diabe

14、tologia. 2001;44:197388BMEndo.ControlDPN1. Tesfaye S, et al. Diabetologia. 1993;36:126674糖尿病神病微血管异常VeinArteryArtery脉脉静脉静脉毛血管塞致静脉分流毛毛血管血管已确诊DPN的血流受损正常确诊DPN1. Tesfaye S, et al. Diabetologia. 1993;36:126674.脉脉静脉糖尿病神病的病机制外周的外周的害害中枢中枢害害1. Eaton S, et al. Lancet. 2001;358:356.糖尿病受可能更多的原因d+NNDPPL周围灰质体积 (ml

15、)Control vs. Neuropathy (p=0.016)Diabetic Control vs. Neuropathy (p=0.07)脊髓萎缩40455055606570交叉区域 (mm2)HVNo DNPainless DN健康对照组 vs.伴有DSP的糖尿病患者（p=0.016）不伴有DSP的糖尿病患者vs.伴有DSP的糖尿病患者（p=0.07）Eaton S, et al. Lancet. 2001;358:35-6191010Eaton S, et al. Lancet. 2001;358:35-6健康对照组不伴有DSP的糖尿病患者伴有DSP的糖尿病患者Diabetic c

16、ontrolNeuropathy1. 床特征2. 生理3. 定量感 (QST)1. Cameron NA, et al. Diabetologia. 2001;44:19731988; 2. Tesfaye S, et al. Diabetologia. 1993;36:12661274.痛性神病与非痛性神病Cheng et al., J Pain. 2013 May 16. Published on linePainful DPNPainful DPNPainful DPNPainless DPN痛性与非痛性神病相比：增多的轴突再生和外周神的激活致中枢的度I外周神IIIIIIVVVIXXIV

17、IIVIII后根神脊髓AAA/C下丘thalamus糖尿病痛性和非痛性神病下丘血流的差Selvarajah et al Diabetes Care 2011外周神经兴奋组织损伤神经损伤触摸痛周围刺激阈值降低自发活性增加感受野扩大痛觉过敏自发性疼痛中枢敏感化(脊髓, 髓上,皮层)伤害症状萎缩感觉丧失神经丧失Tesfaye et al. Diabetes Care (In Press)糖尿病伴疾病 (IHD, CVD, PVD, obesity, Nephropathy, DR,BP, LDL, A1c神神病病疼痛疼痛 burning shooting/stabbing deep aching d

18、ysesthesias asleep numbness Distal/symmetric nocturnal-exacer不敏感不敏感 infection amputation falls Upper limb symp. Motor symp. foot ulceration症状症状病因病因糖尿病神经病变的发病机制高血糖转运自由的金属离子自氧化糖基化终末产物内源性清除剂活性氧化产物糖尿病多元醇旁路血脂异常必需脂肪酸代谢障碍神经病变DAGPKC AIIETNOPGI2EDHF血管功能障碍 神经和神经节血流神经内膜缺氧缺血/再灌注A-V shuntingONOO- Cameron et al.,

19、 Diabetologia, 2001; 44:1973-88PKC 抑制剂ARIs抗氧化剂a-硫辛酸亚油酸GLADGLA花生四烯酸GLAAGE抑制剂ACE-I., ARBC-肽Ziegler et al., Diabetic Med, 2004;21:114-21 %荟萃分析荟萃分析ALADIN IIIALADIN III支持支持 - -硫辛酸硫辛酸; p0.05; p0.05GM with 95% CIGM with 95% CINATHAN IINATHAN IISYDNEYSYDNEY-硫辛酸试验根据下肢神经损伤评分(NIS-LL)进行评估Albers et al., Albers e

20、t al., Diabetes Care, 2010Diabetes Care, 2010DCCTDCCTBaselineBaselineDCCTDCCTEndEndEDICEDICYear 13-14Year 13-14% with DPN% with DPN* *p0.05*p0.05* *DCCT/EDIC Reduced incidence of DPN following previous intensive treatment (“metabolic memory”)Gde et al., N Engl J Med 2003; 348: 383-93Steno Type 2 Stu

21、dy: 7.8 yr follow-upEffects of multifactorial intervention on progression of neuropathy and microangiopathy0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.5IntensiveIntensivetherapy bettertherapy betterConventionalConventionaltherapy bettertherapy better Relative RiskRelative RiskVariable (95% CI) Variable (95%

22、CI) P-ValueP-ValueNephropathy Nephropathy 0.39 (0.17-0.87) 0.39 (0.17-0.87) 0.0030.003Retinopathy Retinopathy 0.42 (0.21-0.86) 0.42 (0.21-0.86) 0.020.02AN AN 0.37 (0.18-0.79) 0.37 (0.18-0.79) 0.0020.002DPNDPN1.09 (0.54-2.22) 1.09 (0.54-2.22) 0.660.66BP 130/80HbA1c 6.5%TC50% 疼痛缓解, 这就是事实!临床上我们仍需继续努力改善

23、糖尿病神经病的疼痛症状第二恢复或改进功能的测定, 生活质量, 睡眠和情绪疼痛和功能是很难改善治疗应该缓解疼痛和希望随后改善功能如果功能无法随后改善，出现残余疼痛时，应尽可能的采取措施来帮助患者恢复功能神痛的治:的原确定合适和有效的物用于每位患者；每一位患者需要个体化治，根据有效性和副反来仔地物的量；物从小量和滴定量开始，使用一段的（尤其在老年人）；使用一种易的估功能的测量工具来察治的效果。神经痛的治疗:总的原则估伴病的床状况，年，睡眠情况和情，指合适的物考物之的相互干考患者的日常生活和喜好使用一种易的工具来疼痛的解程度，睡眠，情和个体的功能反 神经痛的治疗:总的原则关注患者治的关心和希望，包括

24、 益和副作用 什么个体化治 的策略包括患者决定方物和如何持服用n血糖接近正常 (HbA1c 67%)1,2 n三环类抗抑郁药/SSRI1n抗惊厥药1,2n卡马西平n加巴喷丁n曲马多, 羟考酮1,3,4 n利多卡因静脉注射/口服美西律1n外用辣椒素, nTENS、 针刺疗法、ESCS等 1,6ESCS = 脊髓电刺激; ISDN 消心痛; SSRI 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂; TENS = 经皮神经电刺激1. Tesfaye S, Kempler P. Diabetologia. 2005;48:8057. 2. Backonja M, et al. JAMA.1998;280:18316.

25、 3. Gimbel JS, et al. Neurology. 2003;60:92734. 4. Watson CP, et al. Pain. 2003;105:718. 5. Rayman G, et al. Diabetes Care. 2003;26:26978. 6. Tesfaye S, et al. Lancet. 1996;348:1696701.痛性糖尿病神经病变的治疗（截至2003年）1n抗抑郁n度洛西汀 indicated for painful DPN (EMEA, FDA)n Venlafaxinen抗惊厥药 n 普瑞巴林 indicated for painfu

26、l DPN (EMEA, FDA, Japan)n Topiramaten Oxcarbazepinen Lamotriginen Sodium Valproaten Lacosamide治疗糖尿病痛性神经病变新的药物(20032013)SNRI = serotonin noradrenaline reuptake inhibitor Botulinum Toxin VEGF gene transfer Actovegin Sativex (cannabis) Tapentadol (FDA) -硫辛酸糖尿病痛性神病的治很多的：很少的回答？目前的治疗不能提供令人满意的疼痛的缓解n哪一种药物是最

27、佳的一线药物?n哪一种药物是最佳的一线联合药物?n于治，什么是床意的解。如果物有效，我需要多久才能看到效果？n或合?n根据物不同的机制行早期合或用最大量？ 着来回答相关的床:“对于那些疼痛不缓解的患者，增加目前推荐的一线单药治疗剂量或联合另一种推荐的药物是更好的选择？”度洛西丁 60mg + 普瑞巴林 300 Vs. 度洛西丁120 or普瑞巴林600 COMBO-DN-Study:Primary End-Point强化治疗期(8 周)Pregabalin 300mg/day: N=403度洛西汀 60mg/day: N=401普瑞巴林 300mg/day: N=403度洛西汀120 mg/d

28、ay: N=74度洛西汀60mg/day普瑞巴林 300mg/day N=75普瑞巴林 300mg/day度洛西汀60mg/day: N=95普瑞巴林600mg/day: N=99联合用药组单药高剂量组无效（疼痛缓解(30%）初始治疗期vs入组：N=1074随机化：N=811随机化和治疗：N=804简明疼痛调查随着时间的24小时平均疼痛评分初始治疗次要评价指标: BPI-MSF度洛西汀 (60 mg/day) vs. 普瑞巴林(300 mg/day)度洛西汀普瑞巴林Lilly Data on File.Tesfaye S, Wilhelm S et al (submitted)度洛西汀普瑞巴林

29、初始治疗期（周）联合治疗 vs. 单药治疗主要评价指标: BPI-MSF简明疼痛调查随着时间的的24小时平均疼痛评分强化治疗Lilly Data on File.Tesfaye S, Wilhelm S et al (submitted)联合治疗单药治疗强化治疗期（周） 如果每一个治都无效，有 哪些方法？脊髓刺激0102030405060708090100background painpeak painoffoffononVAS Scorep0.01p0.01使用脊髓刺激，随三年患者Tesfaye S, et al. Lancet. 1996;348:1696-701焦虑抑郁愤怒恐惧丧失自信心

30、理因素痛性DPN的疗效受到多种因素影响CVA = 脑血管意外; IHD = 缺血性心脏疾病; PVD = 周围血管病变.对治疗缺乏疗效 为什么? 失业婚姻不和谐孤立丧失社会地位焦虑抑郁愤怒恐惧丧失自信社会因素心理因素CVA = 脑血管意外; IHD = 缺血性心脏疾病; PVD = 周围血管病变.痛性DPN的疗效受到多种因素影响失业婚姻不和谐孤立丧失社会地位焦虑抑郁愤怒恐惧丧失自信血管病变PVD/IHD/CVA视力丧失肥胖肾脏病变自主神经病变溃疡走路不稳和跌倒社会因素心理因素CVA = 脑血管意外; IHD = 缺血性心脏疾病; PVD = 周围血管病变.痛性DPN的疗效受到多种因素影响多学科

31、治疗组 医生, 护士, 理疗师, 疼痛专家,心理学家咨询行为治疗血糖控制生活方式改变神经调节互补治疗药物疗法物理疗法辅助设备是否该对目前的临床实践进行重新评价? (1)在糖尿病的治中考糖尿病神病或痛性神病；DPN病机制中包含血管因素；中枢性机制在慢性和持性疼痛起着重要的作用，但是疼痛也影响功能、境和情；中枢神影像学加深了我糖尿病痛性神病的了解。 (2)控制血糖能阻止1型糖尿病致的神病的生,但是于2型糖尿病无此作用，尽管需要做更多的研究来。大量的据中静脉使用-硫辛酸是唯一改善神病的物；症状的治必依据每个患者的症状来整方案，考合治包括失眠、焦和抑郁；了减少不良事件生的率，治的量必仔地达到有效量。