1、镇静催眠药和抗癫痫药镇静催眠药和抗癫痫药 Sedative-Hypnotics and Antiepileptics 主讲人：李玉艳主讲人：李玉艳 副教授副教授 中国药科大学中国药科大学 镇静催眠药和抗癫痫药镇静催眠药和抗癫痫药 镇静、催眠药和抗镇静、催眠药和抗 癫痫药间并无明确癫痫药间并无明确 界限，而只有量的界限，而只有量的 差别差别。 镇静催眠药和抗癫痫药镇静催眠药和抗癫痫药 第一节第一节 苯二氮卓类镇静催眠药苯二氮卓类镇静催眠药 第二节第二节 非苯二氮卓类非苯二氮卓类GABAA受体激动剂受体激动剂 第三节第三节 抗癫痫药抗癫痫药 第一节第一节 苯二氮卓类镇静催眠药苯二氮卓类镇静催眠药
2、Sedative-Hypnotic of Benzodiazepines 苯二氮卓类药物的发现苯二氮卓类药物的发现 N N CI O NHCH3 N N CIO CH2CI CH3NH2 RO50690 1950s, Sternbach， 1957， Randall, 镇静催眠活性镇静催眠活性 氯氮卓氯氮卓 Chlordiazepoxide 1960,利眠宁利眠宁 (Librium ), 1997, 26亿亿 N N HN O IC 作用原理 GABA -氨基丁酸氨基丁酸 BZs CI- GABA 受体 结构优化开发结构优化开发Me-Too 新药新药 N N HN O IC 地西泮，地西泮，D
3、iazepm 19591963, Valium 3-10 times 地西泮地西泮 Diazepm 安定安定 1963, Valium 镇静催眠、肌肉松弛镇静催眠、肌肉松弛 抗癫痫、抗惊厥抗癫痫、抗惊厥 N N O IC N N O IC 1-甲基甲基-5-苯基苯基-7-氯氯 1,3-二氢二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓-2-酮酮 1 56 地地 西西 泮的结构泮的结构 地地 西西 泮泮 白色结晶，易溶于氯仿和丙酮，溶于乙白色结晶，易溶于氯仿和丙酮，溶于乙 醇和乙醚，微溶于水；醇和乙醚，微溶于水；mp.130-134C N N O IC 地西泮的临床用途地西泮的临床用途 安定安定
4、镇静催眠镇静催眠 肌松肌松 抗惊厥抗惊厥(静脉注射静脉注射) 地西泮的化学不稳定性地西泮的化学不稳定性 可逆反应可逆反应 PH,吸电子吸电子 N N O IC 不可逆不可逆 地西泮的化学不稳定性地西泮的化学不稳定性 N O CI NH2 O N O CI N NH CI N COOH NH CI O NH2CH2COOH 艾司唑仑艾司唑仑 Estazolam ProSom ，舒乐安定舒乐安定 N N N IC N 6-苯基苯基-8-氯氯-4H1,2,4-三氮唑三氮唑 并并4,3-a 1,4苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓 1 2 4 5 6 8 艾司唑仑艾司唑仑 Estazolam 白色结晶白色结晶
5、易溶于氯仿和甲醇易溶于氯仿和甲醇 不溶于水不溶于水 强效的催眠药强效的催眠药 N N N IC N 地西泮结构的不稳定性与新药地西泮结构的不稳定性与新药 开发（开发（MeToo药物）药物） 近代研究发现在苯并二氮卓环的近代研究发现在苯并二氮卓环的1，2位位 上再并合另一个杂环，它们的镇静、催上再并合另一个杂环，它们的镇静、催 眠和抗焦虑作用明显增加，对代谢稳定，眠和抗焦虑作用明显增加，对代谢稳定， 也提高了药物与受体的亲和力也提高了药物与受体的亲和力。 三唑仑三唑仑 Triazolam N N N IC CI N 治疗失眠症，强效治疗失眠症，强效 催眠作用为硝西泮的催眠作用为硝西泮的10倍倍
6、三唑仑三唑仑 Triazolam N N N IC CI N T1/2= 1.5-5.5hr 治疗失眠症，使用不可超过治疗失眠症，使用不可超过1周周 其它典型药物其它典型药物-zolam唑仑唑仑 三氮唑稠环的药物有：三氮唑稠环的药物有：艾司唑仑艾司唑仑 （EstaEstazolamzolam）、阿普唑仑）、阿普唑仑(Alpra(Alprazolamzolam) )； 咪唑稠环的药物有：咪唑稠环的药物有：咪达唑仑咪达唑仑(Mida(Midazolamzolam) )和和 氯普唑仑氯普唑仑(Lopra(Loprazolamzolam) )等等 111 地西泮的代谢地西泮的代谢 N N O IC 去
7、甲基去甲基 羟基化羟基化 T1/2=20-50hrs 地西泮的代谢地西泮的代谢 N N O IC 2h, T1/2=20-50hrs N H N O IC N H N O IC OH It can be detected in the blood for more than one week after discontinuation（停（停 止）止） of the drug. 奥沙西泮奥沙西泮 Major 奥沙西泮奥沙西泮 Oxazepam 右旋体活性强右旋体活性强 t1/2=4-8hrs, 短效的药物短效的药物, ,随尿液随尿液 排出排出 用于治疗焦虑、紧张、用于治疗焦虑、紧张、 失眠、头
8、晕及部分神失眠、头晕及部分神 经官能症经官能症 N H N O IC OH 作用原理 GABA -氨基丁酸氨基丁酸 BZs CI- GABA 受体 苯二氮卓类构效关系苯二氮卓类构效关系 N N O 1 2 3 45 6 7 8 9 A B C 1，噻吩，噻吩 / stacking- receptor ,2，吸电子取，吸电子取 代基活性增加代基活性增加 -X, -NO2 SAR N N O IC “electron-rich” ring, such as 羰基羰基, 三氮三氮 唑，咪唑唑，咪唑， -OH B Oxazepam, Temazepa 右旋体活性好右旋体活性好 SAR N N O IC
9、 2 F, CI 增加空间位阻增加空间位阻 苯二氮卓类构效关系苯二氮卓类构效关系 结构通式结构通式: 1，4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓 命名：命名：-zepam西泮，西泮， -zolam唑仑唑仑 N N O 1 2 3 45 6 7 8 9 地西泮地西泮-逆合成分析逆合成分析 N O CI NH2 O N O CI N NH CI N COOH NH CI O NH2CH2COOH 地西泮的合成地西泮的合成 N O N O Cl C Cl CH3 + CH3C6H5 .CH3SO4- C2H5OH O NHCH3 C6H12 ClCH2COCl C Cl O N CH3 COCH2Cl CH3
10、OH N N O CH3 Fe.HCl (CH2)6N4.HCl Cl ( CH3)2SO4 Cl 3-苯苯-5-氯嗯呢氯嗯呢 地西泮的合成地西泮的合成 COCl NHCH3 Cl ZnCl2 Cl NHCH3 O HOOCCH2NHCOOCH2Ph N C N Cl N O CH3 CH2NHC O OCH2 + HBr/CH3COOH Cl N O CH3 CH2NH2 O NH4OH N Cl H3C O O 新编药物合成手册新编药物合成手册 朱宝泉朱宝泉 李安良等李安良等 第二节第二节 非苯二氮卓类非苯二氮卓类GABAA受体激动剂受体激动剂 Nonbenzodiazepine GABA
11、AAgonists 一、吡咯酮类一、吡咯酮类（Pyrrolidones) 佐匹克隆佐匹克隆Zopiclone 1987上市上市 N N N N N O O N CI 佐匹克隆的结构佐匹克隆的结构 1 4 5 7 4-甲基甲基-1-哌嗪羧酸哌嗪羧酸-6-（5-氯氯-2-吡啶）吡啶）-6，7-二氢二氢-7-氧氧- 5H-吡咯并吡咯并3，4-b吡嗪吡嗪-5-醇醇酯酯 佐匹克隆的结构佐匹克隆的结构 1 4 5 7 4-甲基甲基-1-哌嗪羧酸哌嗪羧酸-6-（5-氯氯-2-吡啶）吡啶）-6，7-二氢二氢-7-氧氧- 5H-吡咯并吡咯并3，4-b吡嗪吡嗪-5-醇醇酯酯 佐匹克隆的结构佐匹克隆的结构 1 4
12、5 7 右旋体活性好，左旋体产生戒断状态。右旋体活性好，左旋体产生戒断状态。 美国美国Sepracor公司上市公司上市S体，艾司佐匹克隆体，艾司佐匹克隆 佐匹克隆佐匹克隆 作用在作用在GABAA受体氯离子通受体氯离子通 道复合物的特殊位点上道复合物的特殊位点上 用于镇静、催眠用于镇静、催眠 肌肉松弛、抗焦虑肌肉松弛、抗焦虑 清晨醒来，大脑意识清晨醒来，大脑意识 不受影响，副作用小不受影响，副作用小 N N N N N O O N CI 二、咪唑并吡啶类二、咪唑并吡啶类 Imidazo Pyridines 唑吡坦唑吡坦Zolpidem 思诺思思诺思Stilnox,舒睡晨爽舒睡晨爽 法国法国Synthelabo公司研制公司研制 N N O N 唑吡坦唑吡坦Zolpidem N N O N 1 3 5 6 N,N,6-三甲基三甲基-2-(4-甲基苯基甲基苯基)咪唑咪唑1,2-a并吡啶并吡啶-3-乙酰胺乙酰胺 唑吡坦的代谢唑吡坦的代谢 N N O N -OH,-CHO,-COOH -OH,-CHO,-COOH 在肝脏氧化在肝脏氧化 唑吡坦的代谢唑吡坦的代谢 T1/
