1、.阿司匹林抵抗病因与危险因素中国医学论坛报2012-09-21分享首都医科大学附属北京天坛医院 徐蓓 赵志刚 作为有效抗血小板聚集药物，阿司匹林预防血管事件的作用已被大量临床试验证实。然而，并非所有患者服用阿司匹林后都能获得抗血小板聚集带来的益处，生物利用度降低、体内灭活或不良的相互作用可致阿司匹林不能发挥其相应药理学作用，即阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）。、病因机制 1、患者依从性差 一项研究对190例心梗患者进行随访观察，通过透光率集合度测定法发现其中9%有“AR”，当对患者服用阿司匹林进行监督后重新测定其血小板功能，发现仅剩1例有真正的AR。该研究提示，服药依
2、从性差是临床中发生“AR”的主要原因。 2、遗传因素 和COX-1基因多态性相关，在家族遗传性冠心病人群中，血小板激活主要通过COX-2途径，故小剂量阿司匹林常不能达到治疗效果。 3、血小板更新速度加快 在一些情况下（如糖尿病、心脏手术或心梗后），血小板生成速度加快。虽然阿司匹林不可逆地抑制血小板功能可达710天，但其半衰期较短（1520 min），每天新生的血小板仍可引发血栓事件。 4、药物相互作用 阿司匹林与多种药物间可能存在相互作用，主要体现在药效学方面，既可协同，亦可拮抗。药物合用时应谨慎，避免加重不良反应，也可主动利用有益的药物相互作用，提高疗效，减少不良反应。与质子泵抑制剂 质子泵
3、抑制剂与阿司匹林的相互作用有两面性。阿司匹林属弱酸性，以脂溶性形式穿过胃和小肠上部黏膜，普通剂型阿司匹林在服药后3040 min内即可达血药浓度峰值，而肠溶剂型阿司匹林则需34 h。在阿司匹林吸收过程中，一部分被黏膜酯酶水解为水杨酸而失去活性。阿司匹林吸收及药代动力学的差异可使部分患者体内阿司匹林浓度降低，导致疗效欠佳。质子泵抑制剂具有抑制胃酸的作用，增加黏膜酯酶活性而加强阿司匹林水解使其灭活，减少经胃肠道的阿司匹林吸收，导致部分AR的产生。 然而，由于质子泵抑制剂能抑制胃酸分泌，可减少阿司匹林等抗血小板药物引起的胃肠道出血。对于正接受抗血小板治疗且存在胃肠道出血风险的患者，使用质子泵抑制剂的
4、益处要大于其可能带来的抗血小板治疗效用下降的风险。胃肠道出血的高危因素包括上消化道出血病史、高龄（75岁）、幽门螺杆菌感染、服用华法林、糖皮质激素、NSAID等。与NSAID NSAID与阿司匹林有着不良的相互作用。如布洛芬和阿司匹林都通过抑制COX而发挥作用，阿司匹林是COX的不可逆抑制剂，而布洛芬对COX的抑制作用是可逆的。当两种药物同时出现在酶的结合位点时，布洛芬就对阿司匹林产生了竞争性的抑制作用。 在服用阿司匹林2 h前使用布洛芬可降低阿司匹林介导的血小板抑制效应，而在服用阿司匹林后再使用布洛芬就不会产生此种效果。然而，因阿司匹林对血小板的作用持久，偶尔应用布洛芬并不会对阿司匹林的作用
5、产生影响。使用普通剂型阿司匹林的患者如需使用一次剂量布洛芬，应在服用阿司匹林30 min后服用，以减少布洛芬对阿司匹林抗血小板作用的干扰。 另外，服用阿司匹林前使用对乙酰氨基酚或罗非昔布亦不会对阿司匹林的抗血小板效应造成影响。NSAID与阿司匹林长期合用会增加出血风险，故应避免阿司匹林或其他抗血小板药物与NSAID的长期联用。其他抗栓药物 联合使用阿司匹林及其他具有抗凝或抗血小板活性的药物可能增加患者出血风险。例如，阿司匹林氯吡格雷、阿司匹林氯吡格雷华法林都是常见的抗血小板二联、三联治疗方案，但由于多种药物对凝血功能作用的累积，患者非致死性及致死性出血风险大大增加。 、危险因素 糖尿病患者血小
6、板更新速度增快，在血糖控制欠佳的糖尿病患者中蛋白糖基化增加，削弱了阿司匹林乙酰化作用，使其不能抑制COX-1途径。 肥胖 肥胖人群在小剂量阿司匹林作用下血小板活性仍较强，可能和肥胖时瘦素表达上调造成的高凝状态有关，也可能和其体积较大，药物分布相对不足有关。女性 从生化定义的角度讲，阿司匹林的药物作用并无性别差异。研究发现，接受阿司匹林治疗后男性与女性虽在花生四烯酸介导的血小板聚集的抑制程度上无明显差异，但服药后女性在二磷酸腺苷（ADP）和胶原介导的血小板聚集程度上大于男性。这提示女性血小板的总体活性较男性高，更易出现临床定义的AR。 ACS患者 急性冠脉综合征（ACS）患者因不稳定斑块破裂时大量凝血因子激活、炎性反应及血小板更新速度加快等原因导致血液呈高凝状态，易出现AR，但通常为一过性。据报告，多数刚入院时存在AR的心梗患者2448 h后对阿司匹林反应恢复正常。支架内血栓 AR自身即可增加支架内血栓风险，而出现过支架内血栓的患者通常存在AR。研究显示，和晚期（30天）支架内血栓相比，早期（75岁）、创伤、手术、胃肠道出血或活动性胃溃疡所造成的出血倾向、低体重（60 kg）及同时使用增加出血倾向的药物（口服抗凝药、NSAID和纤溶药物）。由于阿司匹林导致的出血多为胃肠道出血，使用质子泵抑制剂能降低出血风险。;.
