1、生产工艺控制与创新 -对工艺管理工作的总结山东鲁抗生物制造公司廖韦红Tel：18653787760 Email：内容介绍 工艺与工艺管理介绍简单：工艺是什么，工艺管理干什么。重点：介绍工艺管理部分工作内容。 工序分析与工艺分析简单：工序分析是什么，工艺分析是什么。重点：工序分析举例与工艺分析举例 工艺流程设计考虑的内容。（有色氨酸工艺对比与创新）设计三原则。第一部分 工艺与工艺管理介绍 工艺就是从原材料到成品的过程和方法。 工艺管理就是对工艺的各个方面进行有效的监控和控制，使之运转正常，并不断的优化和改进。 生产工艺管理是企业生产管理的重要内容之一，是保证企业生产正常运行应采取的技术手段。第一
2、部分 工艺与工艺管理介绍 工艺及工艺管理广义内容非常广泛，包括工艺文件、工艺试验与创新、工艺纪律检查、工具、设备、人员培训、现场等等。 下面我结合我工作内容，工艺文件管理、试验与创新、工艺纪律检查、设备与现场简单与大家进行交流工艺文件资料 工艺规程需熟悉。 变更前需组织讨论，工艺员需提出变更理由或者拒绝变更理由。 如闪蒸干燥温度从185提升至200是有必要的。但是从200提升至220甚至以上是不可以的。工艺文件资料 批记录整理（串批记录）色氨酸工艺比较复杂，有两个套用（浓渣压榨出的二次清液套用至陶瓷膜；结晶母液经脱色、模拟固定色谱柱除盐后进MVR）和混批（不是一批或两批发酵液对应一批成品），产
3、品追溯及技术统计都很麻烦。每批记录整理前需有串批记录。当然，需感谢于晓燕等当时仔细认真的工作，使我事半功倍。工艺文件资料生产日报月度生产报表生产台账整理（纸质与电子）质量台账（来源于质量口）这些都是后续工艺分析的资料与基础，这不是玩数字。前期工作扎实，后面分析出的结论才正确。工艺文件资料 物料消耗：每月与材料员公司生产口、财务定期核对物料领用存，向技术口报物料消耗表。这是很有意义的事情，如果细心，善于分析会得到很多实际生产操作的信息。这也是评价工艺执行与偏差的一个重要方面。 动力成本主要来源于计量口数据。这也是工艺物料平衡的一个方面。表计量、分摊及设备使用率及现场管理等会影响结果评价工艺试验
4、一、膜清液稳定性试验目的：以提升膜清液的稳定性提升连续离子交换树脂的使用寿命和工序收率。方法：通过加入ppm级的化学稳定剂使膜清液物理化学性质稳定，短时间内不析出不溶性颗粒；杀菌剂使膜清液短时间内不易长菌。试验现象很明显。意外收获，越是长菌越是颜色白。通过很多工作后，作为一种生物纯化的理念一种发酵液提取色氨酸的方法申报专利成功。工艺试验 二、树脂选型试验当时做了大量工作，差一点就申报新树脂替代“漂莱特100”。领导授命再次试验验证。最终从静态吸附量、吸附解析选择性、解析液质量等方面明确得出“漂莱特100”最好。工艺试验 三、简单的试验找异物硫酸粘杆菌素生产纳滤浓缩液时，发现有异物，当事分析是平
5、底罐罐底难清洁，我们也做了大量清洁工作。通过简单的一个膜过滤，确认是管道泵的问题。试验总结 试验总结的结论关系到下一步的工艺变更，所以需谨慎。 比如高浓度液糖有利于发酵单位提升；纯有机膜纯化小试可实现等等。科技创新 管理创新、质量提升、科技进步、创新创效、QC的申报，每月总结，需有分析有试验有数据有结论有生产对应。 年产1000吨的管理创新、L-色氨酸质量提升；科技创新并入科技进步；连交树脂再生攻关与活性炭筛选QC等。工艺纪律检查 工艺纪律检查记录作为辅助记录，这么设计我认为比较实用； 每日现场巡查对工艺数据相当敏感，这样跟踪每批生产情况的话，几乎会收集生产大小变更与偏差。工艺纪律检查 可以有
6、初步的分析对比。 比如陶瓷膜过滤的两种方式，一种是逐步稀释，近恒速出料与洗涤，另一种像洗衣服一样一次一次的洗。 第一种是主流，但是这个可以展开讨论。就像发酵罐的内外盘管讨论一样。设备对工艺的影响 这是闪蒸干燥机主塔的图片。 1、闪蒸干燥设备影响L-色氨酸的堆密度，目前这是一个共识。 2、设备清洁很难，所以在换品种时需专门拆开清洁。这影响产品质量。工艺对设备的影响 硫酸粘杆菌素项目换纳滤膜后，根据工艺执行情况，纳滤压力从15kg提升至20kg后的第二批，当时刚好巡查发现及时。 只要关注工艺变更，分析工艺数据，了解某时间点大致生产状态是什么，发现问题处理问题也会事半功倍。工艺与设备 这是VB2试生
7、产前期用闪蒸干燥机的情况，当时不下料。 首先怀疑密封阀垫子的问题，就是说系统真空度使物料无法下。 最终发现因物料太细、粘性又大，在大小料仓流动性差，这是大料仓情况。第二部分 工序分析与工艺分析工序分析是指对各阶段的作业进行观察、调查甚至分解，明确每个加工步骤的作业性质、先后顺序、使用的设备以及消耗的时间。工艺分析是宏观分析，把整个生产系统作为分析对象。大数据！分析的前提条件是有足够的信息！包括不同角度可能得到不同结论的信息。不同结论的信息往往是突破的关键。第二部分 工序分析与工艺分析 工艺分析目的：改善整个生产过程中不合理的工艺内容、工艺方法、工艺程序和作业现场的空间配置。通过严格的考察与分析
8、，找到最经济合理、最优化的工艺方法、工艺程序、空间配置。工艺内容：发酵配料是否需要纯化水替代一次水；是斜面孢子接三级发酵还是液体种子并瓶接二级发酵等。工艺方法：先在发酵罐里通蒸汽保温灭活还是通过放罐时热交换灭活。工艺程序：先酸性纳滤再离子交换还是离子交换再碱性纳滤。工序分析之-浓硫酸分析及酸化的热量计算 配置30%的硫酸，1吨硫酸加入2257kg水中，不考虑水的汽化散热，理论上整个体系升温是59，及最高温度可到到84。 实际操作是1吨硫酸加入14吨水中，不考虑水的汽化散热，理论上整个体系升温是11。 浓硫酸酸化和30%硫酸酸化甚至6.5%硫酸酸化，中和热引起的体系升温都为2.9、2.8、2.5
9、。总升温分别是4.7、3.0、2.5。工序分析之-追踪酸化情况 发酵在罐内灭活后，酸化体积所有增加，平均每批增加109.6-106.5+（93.3-93.0）=3.4吨。但对酸化收率无影响。 由于平均放罐单位的增加，平均酸化单位是上升的。也就是说目前来看，改变灭活方式后7批，与前面34批相比，酸化不是滤液单位下降，收率下降的原因。 酸化不是滤液单位下降，收率下降的原因。工序分析之-分三个阶段分析近期收率情况 按42、43两批收率计，提炼总收率为53.70%。其中发酵液至脱色液收率：74.45%。色谱回收液占总脱色液比重：25.47%。 按42-46批5批收率计，提炼总收率为64.93%。其中发
10、酵液至脱色液收率：77.76%。色谱回收液占总脱色液比重：38.86% 总收率提升主要原因是发酵液至脱色液收率提高3.31，色谱回收液占总脱色液比重提高。工艺分析之-L-色氨酸物料平衡图 简单的图，如果较真起来是需要很多数据的（如前面的技经指标、物料消耗、动力、菌渣量、活性炭量、含水量、废水量、COD甚至小试中发酵尾气数据等等）。 里面的数据来源有生产汇总的平均数，有检测数据，网络查找数据，其中的“损失氮”和“损失碳”还可以讨论。 当然，他反过来可以推导很多数据，比如目前国家增加了污水盐分一项，我们的污水暂时没有检测盐分，可以推导。工艺分析之-现L-色氨酸工艺控制点讨论 预处理方式有两种：1、
11、先酸化后灭活-原始工艺。优点，滤速快；产品易于进水相。缺点，单位稍降；发酵罐腐蚀情况。2、先灭活后酸化-实际工艺。滤速慢、陶瓷膜浓缩比小、搅拌不均匀、收率也不高。3、可否考虑二次酸化？（先酸化4.0-4.5，灭活，再酸化）-小试对比滤速快，但陶瓷膜浓缩比、膜污染等未出结果。 陶瓷膜控制：1、一次浓缩体积可否降低？2、二次清液是否需要？-因为其带有的杂质影响陶瓷膜通量增加陶瓷膜体积，其回收的一个不到100个十亿，与连续离子交换增加损失有关联。工艺总结之-大肠杆菌发酵生产L-色氨酸工艺简析因此，与菌种放大不同，一般可选取32-33.也有文献报道以30-36顺序升温的工艺进行发酵，相比单一温度控制，
12、发酵结果更理想。最直接的方法有利用NaOH和氨水混合补料，控制NH4+浓度在120mmol/l以下，有利于提高产物积累。其中第二条可以用变通的方法实践， 比如在调培养基配方时，多用液碱 调pH，减少消后补氨水来调pH。物料平衡与数学模型权值指导控制L-色氨酸收率提高项目简介：L-色氨酸生产生产工艺较复杂，特别是提炼中涉及浓渣二次压榨套用二次母液和结晶母液经过色谱除盐再回收利用。新设备连续离子交换中，吸附、正洗、解析各参数相互影响；树脂吸附量下降，收率降低明显；脱色液质量下降时增加活性炭量收率降低，且脱色液浓度对MVR时间、收率有影响。至目前为止提炼平均收率始终未达到70%，个别罐批，降解异常。
13、特别是，整个工艺的物料平衡未建立。本项目，将通过大量实验数据及生产数据分析，建立数学模型，提前找出降解异常罐批，指导提取快速生产；在树脂吸附量下降时，分析膜清液单位需求，指导稍降低过滤收率、降低压榨收率降低压榨体积提高膜清液单位来维持稳定整批提取收率；不同脱色液采取增加活性炭或提供结晶温度措施，调整结晶收率和回收收率的平衡来维持稳定整批精制收率。以保证每批收率方法，维持控制整个收率稳定提高。色氨酸质量分析 L-色氨酸质量专题会汇报材料 pH一项举例第三部分 工艺流程设计 工艺流程设计需考虑的内容首先要看所选定的生产方法是正在生产或曾经运行过的成熟工艺，还是待开放的新工艺。或者是可以参考借鉴但需
14、要局部改进或局部采用新技术新工艺的问题。运用互联网思维，谈一谈立足本职工作如何进行创新-互联网思维引领企业转型升级作业第三部分 工艺流程设计 工艺流程设计的三原则1、先进性：应选择物料损耗小、循环量少、易于回收利用，能量消耗少和利于环保的生产方法。但是先进性的定义应该更广泛。2、可靠性：所选择的生产方法和工艺流程是否成熟可靠；原料供给的可靠性。3、合理性：不能单纯从技术、经济观点考虑问题，应从具体情况出发考虑各种具体问题，如：“三废”处理是否可行，安全等。工艺流程设计原则之先进性原则 6APA原工艺：青霉素钾盐溶解-酰化酶催化裂解成6APA和苯乙酸，氨水维持pH8-加甲醇，用盐酸调pH4.2结
15、晶 6APA直通车工艺：在青霉素发酵液的前处理工艺中作适当的工艺改进，得到一定浓度和纯净度的RB液（青霉素提取过程中的水溶液）进行裂解-裂解液萃取-结晶得到6APA。工艺流程设计原则之先进性原则 1、前处理工艺改进是直通车工艺的条件保障。 2、萃取手段是减排的关键。 3、最终才有先进性的结果：省去青霉素钾盐结晶工段；减少了蒸汽用量；减少了高浓度有机废水的排放。工艺流程设计原则之待先进性举例 L-色氨酸鲁抗的工艺：陶瓷膜固液分离-阳离子交换树脂纯化-活性炭脱色，醋酸调pH-蒸发浓缩结晶 L-色氨酸上海方工艺：陶瓷膜固液分离-阴离子脱色树脂脱色-蒸发浓缩结晶-离心水洗工艺流程设计原则之待先进性举例
16、 结果是： 1、灼烧残渣不合格，盐多； 2、pH不稳定，不能保证合格； 3、鉴别相不稳定，液相鉴别HPLC含量根本到不了95%；工艺流程设计原则之先进性 所以讲：先进性工艺一般是物料消耗少，能耗少，排放少是对的。 而消耗少的工艺不一定就是先进性工艺。其先进性不是简单的省略，需要有认真的设计与创新。 有时反其道而行，适当增加部分物料的使用也有先进性的。比如土霉素中焦亚硫酸钠的使用。当时为了提高收率，除了优化转鼓工艺控制外，一个核心思想是根据发酵罐OD判断其属于老年还是青壮年，青壮年时酸化pH1.5下调，并通过增加焦亚硫酸钠的用量保证产品490nm吸收一项合格。第三部分 工艺流程设计 工艺流程设计
17、的三原则1、先进性：应选择物料损耗小、循环量少、易于回收利用，能量消耗少和利于环保的生产方法。但是先进性的定义应该更广泛。2、可靠性：所选择的生产方法和工艺流程是否成熟可靠；原料供给的可靠性。3、合理性：不能单纯从技术、经济观点考虑问题，应从具体情况出发考虑各种具体问题，如：“三废”处理是否可行，安全等。工艺流程设计可靠性原则之菌种 谈到可靠，不得不说菌种的可靠性，特别是目前发酵产业使用的基因工程细菌，放大效应相当的明显！1000倍以上根本就不是一个层次水平。 简单介绍一下基因工程发展史。诞生于20世纪70年代，目前越发成熟。最早是外来基因加入增强子导入，结果是宿主细胞相当不稳定。研究以营养缺
18、陷型母体，带入外来基因时抗性基因标识，就是宿主细胞掉了导入基因片段，就对像四环素之类的抗生素失去活性，留下的都是好汉。目前代谢流控制，发现不仅仅是核糖体DNA影响产物表达，线粒体DNA也影响酶的表达与调控。工艺流程设计可靠性原则之菌种 大家都知道：线粒体DNA与核糖体DNA，因线粒体环境中大量的氧自由基破坏与修复酶的活性不强导致线粒体DNA基因不稳定。在搞基因改造、代谢工程放大时就需考虑这个的稳定性。 实实在在的，上海方的色氨酸与小试水平差别很大；我们的硫酸粘杆菌素也总是达不到目标，可能与菌种基因的稳定性相关。工艺流程设计可靠性原则之原料 11年调研过一个产品：替比培南酯（第一种口服培南），有
19、两个路线，其中路线二如下： 路线简单，就因为中间酯不易购买（不易得），到现在仍然不是工业化路线。第三部分 工艺流程设计 工艺流程设计的三原则1、先进性：应选择物料损耗小、循环量少、易于回收利用，能量消耗少和利于环保的生产方法。但是先进性的定义应该更广泛。2、可靠性：所选择的生产方法和工艺流程是否成熟可靠；原料供给的可靠性。3、合理性：不能单纯从技术、经济观点考虑问题，应从具体情况出发考虑各种具体问题，如：“三废”处理是否可行，安全等。工艺流程设计合理性原则之安全 我在论坛就碰见一个可以归于这类的例子。楼主说他的产品工艺采用连续萃取塔，他研究产品与杂质的水相溶解性与油相溶解性，得出应该采取油相流
20、动合适，问为何生产上采用打水相循环，我给他的回答就是“可能考虑设备与安全方面”。 连续萃取塔。重的往下层，轻的往上浮，通过重的在上面进，轻的在下面进，从最上面出充分交换后上浮的轻介质，从最下面出充分交换后下层的重介质。工艺流程设计合理性原则之环保 L-色氨酸在110车间的原始工艺中陶瓷膜过滤后浓浆处理是交由环保栅栏养菌用的，根本没固化处理，产量小不是问题。放大到606车间时每批30吨浓浆，如果1000吨规模时每天浓浆60吨，就会是个大问题。 幸好当时找到阴离子絮凝剂过板框即可，这个当时项目组的人员最清楚，后上的板框。 硫酸粘杆菌素的浓浆，因发酵原因即使加絮凝剂再多也无用。需用聚铝和絮凝剂混合使
21、用才能过板框。工艺流程设计合理性原则之废水 上海方目前产品VB2的废液处理就是问题，因为色素！ 所以对VB2的后处理工艺我大胆判断，觉得从母液回收产品将是技术进展的关键突破点。内容回顾 工艺与工艺管理介绍希望加强对工艺管理的认识；希望干工艺管理的坚定方向；也希望其他人员的理解与支持。目前小试到大生产就是脱节，其原因是两个方面，一是部分牛人认识的缺乏，认为不重要；二是要想做好，需要人员确实有要生产、研发、质量等多方向多年一线扎实的功底混合，实实在在的内功。 工序分析与工艺分析光有生产台账与质量台账没有工序分析与工艺分析不叫工艺管理。这一块的深度与广度决定于第一部分的工作，决定于个人的沉淀与积累。反过来也决定你开展第一部分工作得到的信任与支持。也有人担心，进去了出不来！放心，道法自然，万物归宗，能将工艺研究OK，哪天做起管理或者别的工作来也一定ok。 工艺流程设计希望对工艺创新有点启发。谢谢大家！2015年12月
