1、1糖尿病心血管并发症的发病机制糖尿病心血管并发症的发病机制糖尿病患者心血管疾病危害糖尿病患者心血管疾病危害全面干预，终点受益全面干预，终点受益228.316.210.446.567.04310280734820072007年全球有2.46亿糖尿病患者，预计2025年将有3.80亿糖尿病患者Sicree, Shaw, Zimmet. Diabetes Atlas. IDF idf.org.2006糖尿病：日益严重的全球危机糖尿病：日益严重的全球危机40.532.718.780.399.420253糖尿病患者心血管事件发病率显著增高糖尿病患者心血管事件发病率显著增高1.81.81.804.411.
2、57.87.10510卒中再梗严重心衰心血管死亡糖代谢正常糖代谢异常3.6Bartniketal.EurHeartJ2004;25:1990-7.发生相对频率（%）GAMI研究4心血管疾病是糖尿病患者首要死因FromJoslinsDiabetesMellitus(14thedition)心血心血管疾病管疾病心心脏脏感染肾脏肿瘤其它糖尿病昏迷脑血管坏疽其它1010个个糖尿病患者，糖尿病患者，7.57.5个个死于心血管疾病死于心血管疾病（疾病种类）（病变部位）51.00.80.60.40.20.005101520DM+ MI+DM+ MI-DM- MI+DM- MI-糖尿病患者的血栓性疾病危害糖尿
3、病患者的血栓性疾病危害心肌梗死死亡率增高心肌梗死死亡率增高EAST-WEST研究18年随访结果糖尿病使心肌梗死死亡加速随访时间（年）死亡率n=2,432LaaksoMetal.DiabetesCare.2005,28:2901290760.80.60.40.20.005101520DM+ CHD+ DM+ CHD-DM- CHD+DM- CHD-EAST-WEST研究18年随访结果糖尿病使冠心病死亡加速n=2,432糖尿病使冠心病死亡加速随访时间（年）死亡率LaaksoMetal.DiabetesCare.2005,28:290129077糖耐量异常是心血管危险因素糖耐量异常是心血管危险因素0
4、1.000.990.980.970.960.950.941234567时间：年生存率糖耐量正常IGT糖尿病心血管疾病累积生存率TominagaMetal.DiabetesCare1999920-481.8822.032.052.001.951.901.851.802.973.373.6732410N:97(NGT),51(IGT),73(DM)校正年龄和性别*P0.05,P0.005,v.s.NGT0.7850.7870.7950.800.770.760.740.790.780.750.73* IGTNGTDM* IGTNGTDM* IGTNGTDMIntima(mm)IMT(mm)AS sc
5、oreJingWS,PanCy,LuJmetal.ChinJEndocrinol&Metab2004;20(2):136-139高血糖加重动脉粥样硬化程度高血糖加重动脉粥样硬化程度9HbA1c（%）HbAc1HbAc1预测卒中风险预测卒中风险ARIC研究：HbA1c水平与卒中风险的相关性相对风险（95%Cl） 4.4 4.8 5.0 5.2 6.0 9.0 87654321正常 P=0.02糖尿病 P=0.0001ElizabethSelvin.Lancet Neurol.2005;4:821-26.10糖尿病是卒中的独立危险因素糖尿病是卒中的独立危险因素1010项临床研究结果分析项临床研究结
6、果分析BairdTA,etal.JClinNeurosci2002;9(6):618-626.卒中型病例数糖尿病患者比例相危度男性（95CI）相危度女性（95CI）任何致命性卒中166494.83.3（1.9-5.7）4.8（2.8-8.4）任何致命性卒中3479781.52.8（2.0-3.7）任何致命性卒中161720.97.9（2.5-19.1）任何卒中129817.61.4（0.4-4.2）2.2（1.6-3.1）任何卒中37788.61.7（1.0-2.9）1.3（0.7-2.5）任何卒中243243.52.4（1.2-4.9）5.5（2.4-12.9）任何卒中TIA57349.31
7、.4（1.0-2.0）1.7（1.2-2.4）任何缺血性卒中162413.82.6任何缺血性卒中75495.92.4（1.7-3.5）11糖尿病卒中梗死体积变化更显著糖尿病卒中梗死体积变化更显著72h指血血糖均值72hCGMA监测血糖均值最终梗死体积变化中位数cm37mol/L7mol/L7mol/L7mol/LBairdTA,etal.Stroke2003,34:22082214.最终梗死体积变化急性期梗死体积与最终梗死体积的差异P0.05P0.0521326470510152025303540455012英国80糖尿病患者合并高血压高血压TarnowL.etal.DiabetesCare(
8、1994)17:12471251.糖尿病人群高血压流行病学研究糖尿病人群高血压流行病学研究西班牙68.5糖尿病患者合并高血压68.568.58080Garca-PuigJ.etal.TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,318-326.13心血管死亡率(/10,000人年)糖尿病增加高血压患者糖尿病增加高血压患者心血管死亡风险心血管死亡风险非糖尿病糖尿病120120-139收缩压(mmHg)140-159 160-179 180-199200StamlerJ,etal.DiabetesCare.1993;16:434-444.MRFITMRFIT研究研究1
9、4糖尿病合并血脂异常者糖尿病合并血脂异常者心血管疾病死亡率明显增加心血管疾病死亡率明显增加N Engl J Med 1999;341:650-8 Diabetes Care 16:434-444,1993SerumCholesterol(mg/dl)心血管疾病死亡率/10,000p-y糖尿病患者(n=5136)非糖尿病患者(n=342,815)15糖尿病心血管并发症的发病机制糖尿病心血管并发症的发病机制糖尿病患者心血管疾病危害糖尿病患者心血管疾病危害全面干预，终点受益全面干预，终点受益16血栓PAI-1 纤溶酶原CRPFFA脂代谢紊乱VLDL (甘油三酯)HDL肥胖TNF-LipaemiaAG
10、Es遗传易感性高血压高胰岛素血症胰腺肝脏脂肪细胞骨骼肌功能蛋白糖化高血糖胰岛素抵抗 FFALibbyP,etal.Circulation2002;106:276063.糖尿病并发心血管疾病的机制糖尿病并发心血管疾病的机制-1-117SchnellO,etal.Klinikarzt2000;2:29.AGE受体GLUT蛋白基因型发生改变过度增殖基因表达发生改变转录因子PKCAGEs形成氧化应激多元醇通路高渗MAPK血糖 血糖 心血管并发症糖尿病并发心血管疾病的机制糖尿病并发心血管疾病的机制-2-218AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816营养过量摄入缺乏运动细胞内葡萄糖
11、和FFA超载内皮细胞受损肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗2型糖尿病(DM)细胞胰岛素分泌减少代谢综合征心血管事件 糖耐量低减(IGT)氧化应激氧化应激 引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤共同土壤”线粒体内 氧化应激氧化应激19糖尿病和动脉粥样硬化平行进展糖尿病和动脉粥样硬化平行进展HaffnerSm，AmJCardiol。2003；18：92（4A）：18J-26JSM Haffner糖尿病诊断前，动脉粥样硬化进程已经启动20糖尿病心血管并发症的发病机制糖尿病心血管并发症的发病机制全面干预，终点受益全面干预，终点受益糖尿病患者心血管疾病危害糖尿病患者心血
12、管疾病危害21心血管并发症危害严重对糖尿病患者应关注什么？一级预防，五项措施一级预防，五项措施糖尿病心血管并发症防治措施糖尿病心血管并发症防治措施抗栓治疗抗栓治疗降压治疗降压治疗调脂治疗调脂治疗降糖治疗降糖治疗改善生活方式改善生活方式22预防糖尿病预防糖尿病改变生活方式还是服用药物？改变生活方式还是服用药物？每周运动150分钟减轻体重5%7%3年中每预防1例糖尿病需要治疗的患者数改变生活方式7二甲双胍1423生活方式干生活方式干降低糖尿病累降低糖尿病累 病率病率Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.P0.0566%43%2040608010024 68101214
13、16182080%93%糖尿病发病率（%）00干预结束随访时间（年）对照组干预组大庆研究20年随访结果24合理膳食: 饮食治疗饮食治疗糖尿病全面干预的关键措施之一糖尿病全面干预的关键措施之一每日进食1至2个西红柿，饮少量红葡萄酒 红、红、黄、黄、绿、绿、白、白、黑黑黄色蔬菜，如胡萝卜、红薯、南瓜可提高免疫力绿茶及深绿色蔬菜。具有防感染、防肿瘤的作用燕麦粉或燕麦片，食用燕麦对糖尿病患者效果显著。黑木耳，有助于预防血栓形成25行走一小步行走一小步 = = 获益一大步获益一大步6英里周16%33%3-6英里周改善生活方式：步行改善生活方式：步行给糖尿病患者带来的收益给糖尿病患者带来的收益26减轻体重
14、减轻体重对糖尿病对糖尿病6 6年发生率的影响年发生率的影响Ann Int Med130:89-96,199927戒烟对糖尿病患者健康的好处戒烟对糖尿病患者健康的好处呼吸急促和咳嗽减少肺功能改善 30%CO水平降低味觉和嗅觉提高20 20 分钟分钟24 24 小时小时3-93-9 月月2-12 2-12 周周48 48 小时小时心肌梗死下降 50%1 1 年年肺癌风险下降 50%10 10 年年心肌梗死和卒中的危险降至非吸烟者水平15 15 年年停止吸烟的时间停止吸烟的时间血压, 心跳和外周循环改善28UKPDS80.NEJM2008;359:157789.UKPDS研究30年随访结果糖尿病患者
15、降低血糖的收益糖尿病患者降低血糖的收益（UKPDSUKPDS研研究）究）P=0.001P=0.007P=0.01p=0.04危险下降（%）-25-20-15-10-50任一糖尿病相关终点微血管病变心肌梗死全因死亡9%24%15%13%17%糖尿病相关死亡P=0.0129ADVANCE强化降糖治疗的困惑强化降糖治疗的困惑（ADCVANCE ADCVANCE 、ACCORDACCORD研究）研究）ADVANCE:N Engl J Med 2008;358:2560-72. ACCORD:N Engl J Med 2008;10:105651015200662448123660常规组强化组随访时间（
16、月）大血管事件累积发生率%p=0.32以HbA1c达标为中心的强化治疗并没有明显大血管收益，甚至有害n=11,1400全因死亡率：%123456051015常规组强化组n=10,251随访时间（年）ACCORDp=0.0430心血管收益取决于多种因素心血管收益取决于多种因素3.55303.50干预时间（年）ADVANCEACCORDUKPDS0810UKPDSADVANCEACCORD病程（年）心血管受益中性结果死亡率增加7.06.56.4HbA1c(%)长病程的2型糖尿病患者,想要通过短期强化治疗使心血管获益是不现实的还需要关注HbA1c以外的因素31综合因素强化治疗降低终点事件发生综合因素
17、强化治疗降低终点事件发生012243648607284960102030405060P=0.007常规组综合强化组主要复合事件发生概率%常规组综合强化组复合终点事件发生率（%）N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93.Steno-2研究随访时间（月）32糖尿病患者调脂治疗的收益糖尿病患者调脂治疗的收益Adapted from Diabetes Care 20: 614-620, 1997CerebrovasculareventAnyatheroscleroticeventTotalmortalityCHDmortalityMajorCHDeventP=0.
18、001P=0.087P0.000P=0.242P0.000P=0.002P=0.097P=0.071P0.000P=0.01800.20.40.60.81.01.21.4Non DiabeticDiabeticRelativeriskwith95%confidenceintervalsReducedIncreasedStatinbetterPlacebobetter33604020FataleventsDiabetes-related deathsLIFE-StudyTotalmortalityCardio-vascular mortality0Syst-EurUKPDS HOTCAPPPHO
19、PE-32 %46%37%32%60%38.7%64%Cardio-vascular mortalityCardio-vascular mortality糖尿病患者降低血压的收益糖尿病患者降低血压的收益Change (%)BP-lowering (mmHg)Intervention group16/1230/2422.1/6.913/102/331/17 (Difference)10/54/48.6/4.00/03/12/0Control group6/726/2013.5/2.913/101/229/1734抗血小板治疗心肌梗死每3例减少1例每天一片每天一片阿司匹林阿司匹林脑梗死每4例减少1
20、例AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ2002;324:71-8635抗栓治疗抗栓治疗-阿司匹林阿司匹林提高糖尿病患者生存率提高糖尿病患者生存率AmJMed105:494-499,19981009080700阿司匹林治疗组生存率(%)123时间（年）对照组456非糖尿病患者(8568)2型糖尿病患者(2368)HR=0.7(95%CI=0.6-1.0)HR=0.8(95%CI=0.7-0.9)36Physicians Health Study, N Engl J Med 1989,321:129-35 首次致死性 MI 6666P=0.0071020
21、30致死性心肌梗死病例数26261010安慰剂组 阿司匹林组 首次MI 44P0.00001100200250心肌梗死病例数239239139139安慰剂组 阿司匹林组10.110.14 451015安慰剂组 阿司匹林组糖尿病组首次MI 61%糖尿病亚组内科医师健康研究, N=22071,ASA325mg/隔日vs. Placebo，5yrs内科医师健康研究糖尿病患者首次心肌梗死危险降低61%心肌梗死发病率%37糖尿病亚组 RR值 P值脑卒中 0.83 0.04脑梗死 0.76 0.009脑卒中* 0.46 0.01脑梗死 * 0.42 0.01利于阿司匹林利于安慰剂100.5亚组分析-阿司匹
22、林使65岁以上女性双重收益心肌梗死降低34%，缺血性卒中降低30%WomensHealthStudy,NEnglJMed2005,352:1295女性健康研究糖尿病亚组：首次脑梗死危险降低58%N=39876, ASA100mg/隔日 vs. Placebo,10yrs38阿司匹林使高血压人群获益3940阿司匹林不增加糖尿病患者眼部出血ChewEY;ArchivesofOphthalmology,1995.113 玻璃体/视网膜前出血发生率%0201030403032P=0.48安慰剂阿司匹林3711例糖尿病性视网膜、玻璃体病变患者阿司匹林325mgbidvs安慰剂，随访5年以上412008指
23、南推荐-二级预防20082008年年ADAADA指南：指南：对于对于有心脑血管疾病病史的糖尿病患者有心脑血管疾病病史的糖尿病患者，应用阿，应用阿司匹林司匹林75-162mg/d75-162mg/d二级预防心血管疾病二级预防心血管疾病（A A）20082008年中华医学会糖尿病分会指南：年中华医学会糖尿病分会指南：具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林75-162mg/75-162mg/日作为二级预防措施。日作为二级预防措施。421 1型及型及2 2型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用阿司匹林阿司匹林75162mg/d
24、75162mg/d一级预防一级预防 (A)(A) 吸烟吸烟 高血压（高血压（130/80mmHg130/80mmHg） 微量或明显蛋白尿微量或明显蛋白尿 年龄年龄4040岁岁 肥胖肥胖 血脂异常血脂异常 冠心病家族史冠心病家族史对对1 1型糖尿病使用阿司匹林一级预防型糖尿病使用阿司匹林一级预防CVDCVD的推荐由的推荐由20072007年的年的C C级证据提高到级证据提高到AA级级2008ADA指南一级预防推荐432008ADA指南心亮点对伴有视网膜病变的糖尿病患者，指南新增加推荐：对伴有视网膜病变的糖尿病患者，指南新增加推荐：阿司匹林不会增加视网膜出血的危险，视网膜病变不阿司匹林不会增加视网
25、膜出血的危险，视网膜病变不是阿司匹林治疗的禁忌症（是阿司匹林治疗的禁忌症（AA）44考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管 危险因素，如无禁忌症，危险因素，如无禁忌症，3030岁以上糖尿岁以上糖尿 病患者绝大部分应考虑使用阿司匹林病患者绝大部分应考虑使用阿司匹林 30304040岁岁糖尿病患者合并任一危险因素糖尿病患者合并任一危险因素 推荐使用阿司匹林推荐使用阿司匹林ADA指南一级预防含义4040岁以上岁以上糖尿病患者推荐使用阿司匹林糖尿病患者推荐使用阿司匹林45中国2型糖尿病指南一级预防推荐 心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过心血管风险增加的糖尿病患者
26、，包括年龄超过4040岁或合并以岁或合并以下任何一项危险因素者，下任何一项危险因素者，应用阿司匹林应用阿司匹林75-162mg/75-162mg/天作为一级天作为一级预防措施：预防措施： 年龄年龄4040岁岁 血脂异常血脂异常 心血管疾病家族史心血管疾病家族史 吸烟吸烟 高血压（高血压（130/80mmHg130/80mmHg） 微量或明显蛋白尿微量或明显蛋白尿 n n30-4030-40岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应考虑应用阿司匹林治疗。考虑应用阿司匹林治疗。46AACE2008糖尿病前期管理指南推荐使用阿司匹林美国临
27、床内分泌医师学会（美国临床内分泌医师学会（AACEAACE）版布糖尿病前期管理指南，强调）版布糖尿病前期管理指南，强调糖尿病前期不仅容易发生糖尿病，也增加心血管风险，应当积极管理糖尿病前期不仅容易发生糖尿病，也增加心血管风险，应当积极管理。实施生活方式干预，包括：实施生活方式干预，包括：降低体重的降低体重的5 51010每周每周5 5次不同强度的体育活动，每次次不同强度的体育活动，每次303060min60min低脂高膳食纤维饮食低脂高膳食纤维饮食限盐限酒限盐限酒如无禁忌症，需服用阿司匹林如无禁忌症，需服用阿司匹林将血压和血脂控制在糖尿病患者需要的范围内将血压和血脂控制在糖尿病患者需要的范围内
28、47考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管危险因素， 如无禁忌症，3030岁以上岁以上糖尿病患者绝大部分应考虑 使用阿司匹林。4740岁以上患者推荐使用阿司匹林2009美国糖尿病指南(ADA)一级预防推荐30-40岁合并任一危险因素的患者推荐使用阿司匹林48482009ADA指南：阿司匹林不增加糖尿病患者眼底出血风险对伴有视网膜病变的糖尿病患者，指南新增加推荐： 阿司匹林不会增加视网膜出血的危险，视网膜病变 不是阿司匹林治疗的禁忌症。（A）49理想与现实的差距广州9家三甲医院内分泌科调查总共991例2型糖尿病患者 平均年龄59.710.9岁病程6.966.1年 阿司匹林使用比例为27.7%50美国卫生部长玛格丽特。赫克勒“ “一天一片阿司匹林，可以一天一片阿司匹林，可以提高美国人民的素质提高美国人民的素质”51糖尿病患者单纯降糖治疗远远不够！尽早加强对心血管并发症的全面干预，是迅速降低糖尿病死亡率的关键措施之一52HaffnerSMetal.NEnglJMed1998;339:22934NCEP-ATPTreat every diabetic as if they have already had a heart attack! “ “糖尿病是糖尿病是CHDCHD的等危症的等危症” ”全面干预，终点受益全面干预，终点受益53谢谢 谢谢
