1、第十四章 肿瘤伴发性综合征第一节 定义恶性肿瘤病人产生的临床症状和体征可分为两大类。第一类由肿瘤直接引起，包括原发肿瘤在局部生长、浸润，压迫或破坏周围正常结构和器官，以及肿瘤的区域淋巴结转移和远处转移在这些相应部位产生的症状和体征。第二类并不是由原发肿瘤及其转移灶直接引起，但总和肿瘤相伴发生。它们包括全身的表现，如肿瘤热、恶液质、免疫抑制；也包括局部表现，比如胃癌病人发生黑棘皮病，这些皮肤病灶并不是胃癌的皮肤转移，然而总和胃癌伴随出现。这些症状和体征往往发生于远离原发及转移肿瘤的解剖部位。这第二类全身或局部的症状和体征被称为肿瘤伴发综合征，或副瘤综合征。事实上多数肿瘤伴发性综合征本身就可以是一
2、种独立的疾病，有自己的命名，在大多数情况下由非肿瘤的原因引起，仅一小部分由肿瘤的间接效应引起，即伴发于肿瘤。如杵状指，多数由非肿瘤的原因引起，如心源性、肺源性。然而它们中的少数因肿瘤引起，如肺癌。由肿瘤或非肿瘤原因引起的同一类综合征，在多数情况下其临床表现基本一致，但在某些综合征，由肿瘤引起者有一些不同于非肿瘤引起者的表现和特点。虽然，在患这类综合征的病人中，仅一小部分伴发于肿瘤，然而和健康人群相比，他们中肿瘤的检出率明显高。但是患这类综合征的病人，在多数情况下并不意味着伴发于肿瘤，更不能说该病人已患了恶性肿瘤。然而对这类病人要警惕恶性肿瘤的存在。有少数综合征是恶性肿瘤特有的，或这些综合征病人
3、中的多数最终将出现肿瘤。这些综合征有亚急性小脑变性、癌性肌无力（Lambert-Eaton综合征）、坏死性脊髓病等。但是即使如此，这些综合征也不是肿瘤的待名词，因为并非每一个患这类综合征病人最终都会发生临床肿瘤。第二节 发生率以及出现的时间肿瘤伴发性综合征是肿瘤病人的常见症状，据估计有10%20%的病人伴发此征。若在病人总的病程中观察，约有75%左右的病人在其病程的某个阶段会产生此征。不同恶性肿瘤病人中发生肿瘤伴发性综合征的比例不一。小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠道肿瘤是最常有肿瘤伴发性综合征的恶性肿瘤。其他的肿瘤，如乳腺癌、胸腺癌、卵巢癌、前列腺癌也常见伴发性综合征。在多数恶性肿瘤，肿瘤伴发
4、性综合征与肿瘤的症状同时出现。但是也有许多病例，肿瘤伴发性综合征出现于肿瘤的症状以前，数月至数年。如伴发于鼻咽癌的皮肌炎可先于鼻咽癌的症状出现。数月后才出现鼻咽癌症状。在少数病例，原发肿瘤的临床症状可一直不出现，直到病人因肿瘤伴发性综合征或其他原因死亡后，在尸解时才发现存在恶性肿瘤。典型的证例是肺癌伴坏死性脊髓炎，当病人死于坏死性脊髓炎后，才发现存在的隐匿肺癌。还有一部分病例，肿瘤伴发性综合征出现于肿瘤以后，在肿瘤确诊或治疗后才显现症状。一般而言，肿瘤伴发性综合征的发展与肿瘤的消长呈平行，即肿瘤经治疗被消灭或控制后肿瘤伴发性综合征也随之好转或消失。但一般的规律是综合征的症状逐步缓解，并不在手术
5、切除肿瘤后立即好转。当肿瘤复发或发生远处转移时，伴发性综合征的症状亦随之再现，或先于复发、转移的症状出现。然而并不是所有的肿瘤伴发性综合征都具有与肿瘤平行发展的特点，特别是发生于神经系统的伴发性综合征，在不少病例虽然肿瘤被控制，然而伴发性综合征依然存在，甚至按本身固有规律继续发展。第三节 肿瘤伴发性综合征的发病机制肿瘤伴发性综合征的发病机制至今还未彻底搞清，但已知的有以下几种。（一） 内分泌腺肿瘤产生过量激素许多内分泌腺来源的肿瘤仍部分保留其固有功能，因而能产生原有内分泌激素，过量的激素就产生了相应的临床综合征。常见的有垂体瘤生产过量生长激素引起成年人的肢端肥大症或儿童的巨人症；肾上腺肿瘤分泌
6、过多促肾上腺皮质激素，以至造成库欣综合征。来自于胰岛细胞的肿瘤能生产高血糖素，表现为获得性糖尿病。（二） 非内分泌腺肿瘤分泌的异位激素非内分泌腺来源的肿瘤一般不会合成内分泌激素，然而由于肿瘤的基因调空失调，使产生某种内分泌激素的基因开放，以致合成不该有的内分泌激素，这些激素被称为异位合成激素，或异位激素。它们通过血液循环到达靶细胞，起到内分泌激素的作用。较典型的病例发生在肺癌，少数肺癌能异位合成促肾上腺皮质激素，使病人产生库欣综合征。（三） 肿瘤促使正常细胞分泌过量的蛋白一部分肿瘤能促使某些正常细胞分泌过多有生物活性的蛋白或细胞介素，使病人发生某种综合征。如机体对肿瘤的免疫反应所产生的大量T淋
7、巴细胞、巨噬细胞，这些正常细胞能分泌白细胞介素、肿瘤坏死因子等，后者是病人发生恶液质的原因之一。（四） 肿瘤分泌的蛋白在非内分泌来源的肿瘤中，有一些能分泌有生物活性的蛋白或多胎，如细胞介素、生长因子、前列腺素等，从而使病人产生相应的临床综合征。如白细胞增多征由肿瘤分泌克隆生长刺激因子引起；恶性黑色素瘤细胞能分泌a型转化生长因子或上皮生长因子，由此而发生黑棘皮病或肢端角化症。（五） 自身免疫反应自身免疫反应是肿瘤伴发性综合征的主要原因，特别在神经系统的综合征，肿瘤细胞和正常神经细胞的某些部位有共同的抗原性，因而机体对肿瘤产生的抗体也能抗自身的神经细胞，因此造成自身的损害，引起诸如小脑变性、坏死性
8、脊髓炎和视网膜病等综合征。（六） 肿瘤破坏正常生理功能在正常情况下，一些酶，如胎盘性磷酸酶不进入外周血循环或在外周血循环中维持水平。然而在肿瘤存在的情况下，由于异常的肿瘤血管或正常血管基底膜破坏，使这些酶进入血循环，激发了一些正常生理功能或产生毒性。第四节 诊断和鉴别诊断肿瘤伴发性综合征的诊断并非异事，首先必需确立恶性肿瘤的诊断，然后要确定此综合征与肿瘤无直接关系，通常必须排除以下原因：综合征由原发肿瘤或转移淋巴结、远处转移在局部的生长和浸润所引起。肿瘤压迫或浸润周围正常器官，引起该脏器正常功能损害或自然腔道梗阻而产生的症状。肿瘤伴发感染或在肿瘤阻塞自然腔道而继发感染引起的症状。病人因肿瘤造成
9、进食困难、消化吸收功能受阻所产生的水和电解质紊乱。治疗肿瘤而引起的毒性和不良反应。如方射治疗照射正常脏器引起功能损害的综合征，化学治疗带来的免疫和肝、肾、骨髓功能的破坏等。当排除了该综合征由肿瘤直接引起后，还应具备以下3个特点，方可确立肿瘤伴发性综合征之诊断。综合征的发展与肿瘤的消长呈平行。能排除引起该综合征的非肿瘤原因。在这类综合征病人中，有比自然人群更高的肿瘤发生率，然而一般认为，只要具备上述第1和第2点时也可确诊。当只有第2点时，应怀疑此综合征是肿瘤伴发。因为有些肿瘤伴发性综合征造成了组织和脏器的永久损害，即使肿瘤被治愈，这些症状依然存在。因而在临床上看不出肿瘤被治愈综合征随之消失的平行
10、关系。如神经系统的伴发性综合征，由于神经组织丧失增殖能力，修复损伤能力差，因而损坏神经的症状不会消失。但是，当某些综合征本身的病因还不明确时，即无法做到第2点，且又无第1和第3点时，作出判断就有困难，因为两者发生于同一病人，可能纯系巧合，也许确有相关性。第五节 常见综合征的诊断、鉴别诊断及其治疗一、肿瘤伴发的全身症状（一） 肿瘤热肿瘤病人伴发发热的现象非常普遍。其中相当一部分病人的发热归因于伴发的感染，如肺癌造成的阻塞性肺炎，或者由于免疫功能低下引起的病毒、真菌或细菌感染，然而有许多病人经过全面检查后，仍找不到发热的原因。而且这种发热常常与肿瘤的发展相关，当肿瘤进展时加重，在切除肿瘤或用放射治
11、疗或化学治疗抑制肿瘤生长时，发热下降或消退。因而这种发热被认为是肿瘤伴发的，习惯称为肿瘤热。肿瘤热可发生在几乎所有的肿瘤，较常见的肿瘤霍奇金病、淋巴瘤、急性白血病、骨肉瘤。在内脏肿瘤中，常见于肺癌、前列腺癌、胃癌、肾上腺肿瘤、肝癌或其他恶性肿瘤有肝脏侵犯或转移者，或已有了全身广泛播散的晚期肿瘤。肿瘤热一般表现为弛张热，或持续的发热型，绝大多数病人的体温在38左右，一般不会超过40。对肿瘤的诊断，必须强调要排除感染性疾患，以及可能引起发热的其他各种原因后才能确立。贸然作出肿瘤热的诊断会贻误对伴发感染性疾病的诊断和治疗。关于肿瘤热的治疗，以抗肿瘤治疗为主方法，对症治疗一般都用吲哚美锌（消炎痛）。在
12、抗肿瘤治疗后，若肿瘤热不退，则需警惕肿瘤已发生远处转移，特别是转移至肝、肺、骨髓等处。（二） 恶液质1、临床表现和在肿瘤病人中的发生率肿瘤恶液质并不是由肿瘤的局部浸润或淋巴结远处转移直接引起，而是肿瘤对宿主的一种远地的、全身性的负效应，因而归纳到肿瘤伴发性综合征。恶液质的临床表现为厌食、恶心、体重减轻、贫血、肌肉萎缩，最终可丢失全部脂肪和肌肉，导致死亡。恶性肿瘤病人患恶液质的现象很普遍，90%以上的终末期肿瘤病人都有恶液质。即使在早、中期病人，当肿瘤被确诊时，约一半的病人已有不同程度的恶液质。不同的恶性肿瘤有不同的恶液质发生率，其中以消化道肿瘤、肺癌等的发生率更高。2、生化和代谢紊乱肿瘤病人的
13、三大基本物质代谢紊乱的现象已广为人知。（1）糖类的代谢 肿瘤恶液质病人糖类代谢异常的主要表现是葡糖糖的消耗和合成增加，产生胰岛素抗性，糖耐量降低，糖原异常增加，Cori循环（葡萄糖和乳酸的互相转化）增加。（2）蛋白质的代谢 由于肿瘤生长的需要，使宿主的蛋白质持续消耗，以提供肿瘤生长所需的蛋白质和代谢所需要的物质。因而肌肉的分解代谢增加，全身的蛋白转化增加，蛋白质的合成减少，降解增加，呈负氮平衡。最后引起低蛋白血症，蛋白质储存减少，肌肉、皮肤萎缩。（3）脂肪的代谢 伴恶液质肿瘤病人的脂肪代谢异常主要有：脂肪转化增加，形成减少，脂蛋白酶活力下降，甘油三酯升高，高密度脂蛋白减少，静脉血甘油浓度增加，
14、甘油从血浆中的廓清减少。3、发病机制肿瘤恶液质的发病机制还没有完全搞清楚。但许多人认为这是由肿瘤病人体内的一些毒性物质作用于糖类、蛋白质和脂肪的代谢过程，导致其紊乱，使病人产生厌食、恶心、进食减少，因而消耗了脂肪，分解了肌肉，最终导致恶液质。这些有害的毒性物质主要有两个来源。第一是由体内一些免疫活性细胞产生、如巨噬细胞、T淋巴细胞，它们能分泌白细胞介素，肿瘤坏死因子、干扰素等。这些免疫活性细胞是由机体抵抗肿瘤的免疫反应产生。第二是由肿瘤细胞本身分泌。其他因素，如肿瘤造成的胃肠道功能异常，放射治疗、化学治疗的毒副作用，病人的精神因素也在恶液质的发病中起着一定作用。4、治疗虽然伴恶液质的肿瘤病人多
15、数已处中晚期，但对恶液质作对症治疗，仍有积极的意义。能延长病人的生存期，改善生命的质量。其次积极治疗恶液质，能使病人一般情况改善，以更好地耐受放射治疗或化学治疗，进而延长无明显痛苦的生存期。（1）鼻饲 当病人的胃肠道功能正常，仅因消化道肿瘤梗阻，或放射治疗所致口腔、食管粘膜破坏导致不能进食时，鼻饲尤为合适。通过插入鼻饲给予病人足够的营养，此方法还能刺激消化道的正常功能，如粘膜和酶分泌的功能。（2）甲氧普胺（胃复安） 对胃肠道运动功能受抑制（胃排空迟缓、胃麻痹）而产生上腹饱胀者，可用甲氧普胺2050 mg餐前和睡前口服。（3）美可治（megace） 美可治能增进食欲，增加体重，改善病人一般情况，
16、美可治的增加体重效应与剂量有关。即剂量提高，体重增加效应明显，一般提倡美可治160 mg美日12次，但是最高美日剂量1600 mg时，治疗效应不再继续增加。美可治主要不良反应是轻微水肿，特别在踝部，但用利尿剂能解决。其他不良反应有轻微高血糖。对有高血糖、充血性心力衰竭和有深静脉血栓病史者慎用。（4）肾上腺皮质激素 使用肾上腺皮质激素来刺激晚期肿瘤病人的食欲，改善一般情况是较常用的一个手段，但至今还未见一个明确的药物使用指征和剂量的报道。目前一般推荐使用地塞米松口服，每日2次，每次0.751.5 mg，第2次给药在中午12时以前，因为若在较晚的时间给药，会有失眠的不良反应。对有糖尿病、严重消化道溃疡者不用。（5）赛庚啶（cyproheptadine）这是一个抗组胺（抗5-羟色胺），用于治疗过敏性疾病，但在使用中发现它能使肿瘤病人增进食欲，体重增加。（蒋国梁）6
