1、1997 2520151050 MMSE score 功能进行性丧失 最佳（独立）行为丧失 25%75% 赴约 打电话 获得食物/零食 独自旅行 使用家居用品 发现个人物品 选择衣服 穿衣 打扮 维持爱好 处理垃圾 清理桌子 行走 进食 日常生活能力 (ADLs) 33 1. 美金刚治疗中重度AD的随机双盲安慰剂平行对照研究 MRZ-9605 (USA) Reisberg B, Doody R, Stoffler A, et al. N Engl J Med. 2003;348(14):1333-41. 2. 美金刚治疗中重度AD的开放性扩展期研究 MRZ-9605 (USA) Reisber
2、g et al 2002; H. Lundbeck A/S, Data on file 3. 美金刚对稳定剂量多奈哌齐治疗的AD患者疗效研究 MEM-MD-02 (USA) Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, et al. JAMA. 2004;291(3):317-24. 1.美金刚治疗中重度AD的随机双盲 安慰剂平行对照研究 研究MRZ-9605 (USA) 35 研究设计 目的：目的： l 美金刚在中到重度AD患者中的疗效和长期耐受性 设计：设计： l 28周的多中心(美国32中心)、固定剂量、随机双盲、安 慰剂对照平行研究 Reisberg et a
3、l, New England Journal of Medicine 2003 AD患者 n=252 完成研究 n=84 (67%) 退出研究 n=42 (33%) 安慰剂组 n=126 美金刚组 20mg/d n=126 完成研究 n=97 (77%) 退出研究 n=29 (23%) 28 周 28 周 36 患者的选择 l 门诊患者，男性或已绝经的女性，年龄50岁 痴呆的诊断: l 阿尔茨海默病 (DSM-IV) l 很可能阿尔茨海默病 (NINCDS-ADRDA) 严重程度: l MMSE 314分 l GDS分级 5或6 l FAST 分级 6a l 过去12个月内的CT或MRI扫描结
4、果符合AD诊断 Reisberg et al 2003 37 疗效指标 l 总体状况终点 (CIBIC-plus) l 功能状况终点 (ADCS-ADLsev inventory) l 认知功能评估 (SIB) l 行为评估 (NPI) l MMSE, GDS, FAST l 痴呆资源利用 (RUD) Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003 38 临床疗效 - 总体状况变化 CIBIC-plus平均分, OC分析 安慰剂 美金刚 20 mg/d *p=0.03 3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 5.0 04
5、81216202428 周 CIBIC-plus 总体状况评分 改善加重 * n=126 n=126 n=107 n=105 n=97 n=84 Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003 病人的总体状况在服用美金刚后衰退明显减缓 39 临床疗效-日常功能 ADCS-ADLsev评分变化 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 0481216202428周 ADCS-ADLsev 分数差异 改善加重 * n=126 n=119 n=107 n=117 n=97 n=84 n=126 n=106 ADCS-ADLsev 的评
6、分变化, OC分析 安慰剂 美金刚 20 mg/d *p=0.003 Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003 患者日常功能的衰退也得到了缓解 40 临床疗效-日常功能 ADCS-ADLsev单项分析 Doody et al 2004 ADCS-ADL I各单项评分变化 * * * Memantine 20 mg/day Placebo *p0.05; p0.10 ImprovementWorsening -0.70 -0.60 -0.50 -0.40 -0.30 -0.20 -0.10 0.00 0.10 0.20 吃饭 散步
7、上厕所 洗澡 打扮修饰 穿衣 打电话 看电视 交谈 收拾桌子 找东西 做饮料 倒垃圾 外出 独处 开水龙头 关水龙头 开灯 关灯 ADCS-ADLsev单项评分变化ITT, OC 41 临床疗效-认知功能 SIB的评分变化 Reisberg et al 2003; H. Lundbeck A/S, Data on file 安慰剂 美金刚 (20 mg/d) *p=0.002 *p=0.0003 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 0481216202428周 SIB 评分变化 改善加重 * n=126 n=119n=107 n=117 n=96 n=83 n=126 n=10
8、6 * SIB的评分变化，OC分析 美金刚明显缓解患者认知功能的衰退 42 认知： SIB 分类 Schmitt et al 2002 经过28周美金刚(20 mg/天)或安慰剂治疗后， SIB 分类子量表分数相对于基线的平均变化量，OC分析 美金刚 (20 mg/天) 安慰剂 *p0.05 -5-4-3-2-10 姓名定向 视空间能力 应用能力 注意力 语言能力 定向力 记忆力 SIB 分类子量表分数的变化 * * 43 临床疗效-认知功能 FAST的评分变化 Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003 -0.2 0 0.2 0.
9、4 0.6 0.8 0481216202428 周 FAST 分数差异 改善加重 * n=126 n=107 n=97 n=84 n=126 n=106 FAST的评分变化，OC 分析 安慰剂 美金刚 (20 mg/d) *p=0.007 44 临床疗效-精神行为症状 NPI项目(事后分析, ITT, LOCF) Gauthier et al 2004 * * Memantine 20 mg/day Placebo LS mean change ImprovementWorsening *p=0.05; p0.10 -0.60 -0.40 -0.20 0.00 0.20 0.40 0.60 0
10、.80 1.00 妄想 幻觉 激越/攻击 抑郁/烦躁不安 焦虑 欣快 淡漠/不关心 脱抑制 易激惹/情绪易变 异常动作行为 夜间行为 食欲/饮食改变 妄想及激越攻击行为是困扰患者家属及看护者最主要的症状 美金刚治疗可改善妄想症状、控制激越症状 45 安全耐受：不良事件发生 率与安慰剂相当 109 (87)(87)106 (84)(84) 出现Aes的患者数 3 (2) 7 (6)头晕 7 (6) 7 (6)大便失禁 6 (5) 7 (6)思睡 17 (13) 7 (6)尿路感染 3 (2) 8 (6)头痛 9 (7) 9 (7)跌倒 4 (3) 9 (7)呕吐 3 (2)10 (8)厌食 11
11、 (9)10 (8)受到损伤 4 (3)11 (9)幻觉 10 (8)12 (10)腹泻 10 (8)13 (10)失眠 14 (11)14 (11)尿失禁 40 (32)(32)23 (18)(18) 激越 安慰剂 (n=126) n (%) 美金刚 (n=126) n (%) 首选术语 Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003 46 研究小结 l 用美金刚治疗中重度AD患者可获得下述方面 的显著改善： 认知 功能 总体状况 l 美金刚对下述行为症状有特殊改善作用 妄想 激越 l 美金刚安全、耐受性好 2.长期临床疗效 MRZ-
12、9605的24周扩展期研究 48 长期临床疗效 l 28周双盲研究MRZ-9605 的开放性扩展期 l 175名完成研究MRZ-9605的患者参加，在双 盲期服用美金刚或安慰剂治疗的患者继续接 受24周美金刚治疗（20 mg/天） Reisberg et al 2002; H. Lundbeck A/S, Data on file 49 CIBIC-plus: 平均分， OC分析 Reisberg et al 2002; H. Lundbeck A/S, Data on file 美金刚 (20 mg/天) 安慰剂 在安慰剂后 应用美金刚 改善加重 3.4 3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 5.0 012284052 周 CIBIC-plus 总体状况评分 n=95 n=79 n=95 n=95 n=75 n=80 n=65 n=74 n=69 n=80 双盲期 开放性扩展期 由安慰剂改为美金刚治疗的患者,总体病情衰退速度较预期的衰退速度减慢 50 ADCS-ADLsev OC分析 Reisberg et al 2002; H. Lundbeck A/S, Da+134) l(2)表示手续费计算方法的判定树如图所示。 作业及解答（第6章） Date 29 作业及解答（第7章） Date 30 作业及解答（第7章） Date
