1、*Wang Da-You, Hua Shan Hospital1内容提要1基本概念2机理3因判断4小1不良事件 (adverse event，AE)*Wang Da-You, Hua Shan Hospital3不良事件（AE ）Any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship wi
2、th this treatment. ICH Topic E2A 病人或床 受者接受一种品后出的任何不利（不想要达到、不希望出）的医学事件，但并非一定与治有因果关系。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital4不良事件（AE） 强调的是事情的结果，不强调事情的原因，因此包括所有观察到的或感觉到的（volunteered)不良事件： 与 物治因果关系确定的（ADR、ME等） 与 物治因果关系未明了的 与 物治无关的，其他原因引起的 出了新的疾病 以前存在的疾病化 避孕却妊娠了2物不良事件 (adverse drug event，ADE)物不良事件(ADE) 与药物相关的医学干
3、预导致的损害。 ADE可按是否可防范而区分。ADE对于医疗机构监测患者安全和提高医疗质量，是一个有用的指标。包括： ADRs，物使用恰当 物本身属性来的害； 物治 （ME）致的害； 品生缺陷致的害。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital63品不良反Adverse Drug Reaction, ADR*Wang Da-You, Hua Shan Hospital8品不良反（ADR）A response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at doses normally used in
4、man for the prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease, or for the modification of physiological functions. WHO Technical Report No498(1972) “为了预防、诊断和治疗人的疾病，或修复生理功能，药物在正常剂量情况下引起的有害的、非故意导致的反应。”*Wang Da-You, Hua Shan Hospital9品不良反（ ADR)ICH E6(Guideline for Good Clinical Practice) 10JUN.1996 In the
5、pre-approval clinical experience with a new medicinal product or its new usages, particularly as the therapeutic dose(s) may not be established:all noxious and unintended responses to a medicinal product related to any dose should be considered adverse drug reactions. The phrase “responses to a medi
6、cinal products” means that a causal relationship between a medicinal product and an adverse event is at least a reasonable possibility， i.e., the relationship cannot be ruled out.4 非期的品不良反Unexpected Adverse Drug Reaction*Wang Da-You, Hua Shan Hospital11非期的品不良反(Unexpected ADR) ICH E2D(12 Nov,2003) An
7、 ADR whose nature, severity, specificity, or outcome is not consistent with the term or description used in the local/regional product information (e.g., Package Insert or Summary of Product Characteristics). When a Marketing Authorisation Holder (MAH) is uncertain whether an ADR is expected or unex
8、pected, the ADR should be treated as unexpected. 性质、程度、具体表现或转归与国家/地区的产品资料（例如说明书或产品特点概要）中的术语或描述不一致的ADR。如上市许可证持有者不能确定某ADR是否为预期的，该ADR应作为非预期的处理。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital12明：期或非期？(1) 不是指从药品的药理性质出发的可预期与否 而指的是以往观察到与否 以往观察到不是指已有文献道，而是指相的品料中（如：明）已有描述。有文献道但在品料中无描述的，也 非期的。 在产品资料修正之前，任何一次出现资料中未有记述的反应都应作为非
9、预期的报告。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital13明：期或非期？（2） 即使是已知的、已被论证的ADR，如果在临床发现了增加了性质或程度方面的内容，也构成为非预期的反应。即，反应比“说明书”描述的更具体，程度上更严重，发生率更高，也应考虑作为“非预期”。如： 明：急性衰床： 性炎 明：肝炎床：暴性肝炎5重的不良反（serious adverse reaction)*Wang Da-You, Hua Shan Hospital15重不良事件/品不良反(Serious AE/AR)ICH E2D Any untoward medical occurrence that
10、at any dose: Results in death, Is life-threatening, Requires inpatient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation, Results in persistent or significant disability/incapacity, Is a congenital anomaly/birth defect, Is a medically important event or reaction.*Wang Da-You, Hua Shan Hosp
11、ital16Serious AE/AR 在任何剂量情况下发生的(下列)任何不利的医学事件死亡，威生命，需要住院或延已有的住院，致持或重的残疾或能力失，先天异常或出生缺陷，医学上重要的事件或反。严重（Serious )，指的是性质(nature)或后果(outcome)的严重而不是指程度严重(severity)程度严重不一定性质严重或后果严重。程度不严重的，也有可能是性质严重的或后果严重的。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital18医学上重要的事件或反 虽然无直接的生命威胁或导致死亡,也不需要住院，但也可能使病人：于危境之中，或于需要医干以防范生重的物不良反定中所列的后果
12、之一*Wang Da-You, Hua Shan Hospital19例： 过敏性支气管痉挛需要在急诊室或家中紧急治疗 血恶液质 惊厥 药物依赖性或药物滥用6 可疑的非期的重不良反（SUSAR）*Wang Da-You, Hua Shan Hospital217. 信号SIGNAL*Wang Da-You, Hua Shan Hospital22*Da-You Wang, Hua Shan Hospital23 未知的或是尚未完全证明的药物与不良事件（医疗产品AE）可能有因果关系的报告信息。信号是一种认为有继续调查重要性的已评价的关联；信号可能是有关已知关联的新的信息；根据事件的严重程度与信息
13、的质量，一般需要多份报告才能产生一项信号。WHO 1991*Da-You Wang, Hua Shan Hospital2410050不良反应的了解程度（%） 信号出现 时间信号的三个段：ADR的了解一般呈S形曲，分成三期（相）信号增强信号检验*Da-You Wang, Hua Shan Hospital25信号的三个段（1）不良反应的问题潜伏，逐渐发现疑问，出现信号期；（2）报告增多，数据加速积累，信号加强期；（3)评价期：不良反应被确认、解释与定量，也可说是信号试验期或随访期。*Da-You Wang, Hua Shan Hospital26 第二段束， ADR的所知非已达点，生率、机理、
14、危因素等常常不清楚。不良反在法律上可了，但仍有待科学 。就是第三期的内容，要花一定的金、行 的察、深入的分析、可能的 行 研究等等。信号的三个段8物治(medication error，ME) 物治(ME) 系指医务人员、患者或消费者支配药品时，出现的任何可以防范的可能引起或已经导致不恰当地应用药物或伤害患者的事件。 此类事件可能与专业工作、医疗用品、操作程序和系统相关，包括：处方，处方传递，产品标签、包装和命名，审方、调配、校对、发药交代，流通，执行医嘱，教育，监测和使用等。 ME不一定造成伤害，引起伤害的只是ME的一小部分，这部分也属ADE的范畴。ME属于可防范的ADE。*Wang Da-
15、You, Hua Shan Hospital28*Wang Da-You, Hua Shan Hospital29内容提要1基本概念2机理3因判断4小*Wang Da-You, Hua Shan Hospital30 相互作用环境饮食、抽烟、酒精、毒品、文化因素病人基因、年龄、性别、疾病（心、肝、肾）药物剂量、途径、频率、植物药、吸收、分布代谢、排泄药物反应多样性 相互作用影响药物反应的因素*Wang Da-You, Hua Shan Hospital31物不良反的分 A型反应 主要是由于药物和/或代谢物的药理作用的外延或扩展所致非所需的,正常的却被增大的反应。如降糖药引起的低血糖，抗高血压药
16、引起的体位性低血压可能由于： 药物在体内的消除机制受损(药动学原因),体内药物作用位点的浓度增加到正常治疗水平以上; 靶器官对于正常的药物浓度过于敏感（药效学原因）;。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital32药物次要的药理作用所引起如抗胺与三 抗抑郁引起的抗胆碱作用。 药物治疗指数狭窄(如，口服抗凝药引起的出血)或者是药物的受体在体内分布广时，尤其容易出现A型ADRs。其他个体由于遗传的因素也可能增加危险因素。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital33物不良反的分 B型反应 通常是免疫学与遗传药理学或其他的机理引起反应如：青霉素引起的敏反、霉素
17、引起的再生障碍性血、麻醉引起的高等。 许多药物虽然引起B型反应但并不就此从市场上撤消。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital34物不良反的分C型反应 长期用药后出现，反应可以滞后很长时间发生，如致癌作用生殖的影响等。女妊娠期使用Stiboestrol，出的女10多年后生阴道癌即是一例。 *Wang Da-You, Hua Shan Hospital35内容提要1基本概念2机理3 因判断4小*Wang Da-You, Hua Shan Hospital36判断包含二个次1. 该药是否会引起该不良反应？2. 该药是否有引起该不良反应的报道？ 3. 在具体病人身上，该不良反应
18、是否确实是由该药引起？ 即具体病例的因果价（或更确切地是关 价或因），涉及到具体病人或病例告中可疑物与不良事件因果相关性的。一判断主要基于知与 ，即使在家之也常有分歧。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital37Paradigm shiftAE因判断中注意的一些 因果评定的5项准则，不能简单套用，应立足于主动寻找资料，在全面掌握不良事件事实的基础上，理清思路，具体病例，具体分析。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital391. 物与事件出的 序先因后果，原因在 序上必是在果之前-有先后关系先后关系不一定是因果关系雄一唱天下白*Wang Da-You,
19、 Hua Shan Hospital40原因与果的隔 往往有其特征u化物死亡：几秒；u 青霉素敏性休克及死亡：几分至几小里；u吩肝炎：几天至几个星期里；u霉素再生障碍性血：1至4个月。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital411在考 关系1.1 注意 上的巧合*Wang Da-You, Hua Shan Hospital42*Wang Da-You, Hua Shan Hospital431.2 开始用药至AE出现的时间间隔，从药物的药动学考虑更为慎密A型反通常是在物蓄的情况下生，达到最重的程度通常需要物的5个半衰期；有些B型反（如氟引起的黄疸）在再次使用比前一次反出得
20、更迅速。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital441. 在考 关系1.3 不良事件开始出现的时间要确切注意把原患疾病的症状与不良反区分清楚。日本SMON事件 未能找出元凶的教*Wang Da-You, Hua Shan Hospital451.4 不良事件出现之后，处理所用的药物在某些情况下也可能和原先引起不良事件的药物相互作用，引起更严重的反应。不能草率排除其与不良事件有系的可能性。1. 在考 关系1.5 AE出现时用的药，不一定与AE相关l西咪替丁治疗3天，诊断出肝硬化、食道静脉曲张；l药物治疗的第二天诊断出肿瘤；l产前2天用药，产出的婴儿骨骼先天性畸形；l用药3天
21、出现脱发l毛球的生命周期 1周l 后 出*Wang Da-You, Hua Shan Hospital46*Wang Da-You, Hua Shan Hospital471. 在考 关系1.6 AE出现时并未用的药，不一定与AE无关l注意滞后反应（delayed reactions)，不能把目光局限于眼前的治疗窗。u肝胞u药物停用2周之后仍可能出现u再生障碍性血u药物停用4个月后仍可能出现u苯二氮卓戒断合征u停药40天后仍可发生抽搐*Wang Da-You, Hua Shan Hospital482 估有否其他引起不良事件的原因，是AE因判断的主要困*Wang Da-You, Hua Sha
22、n Hospital49特发？疾病表现？感染？药物？环境？But . “if your sole ”tool“ is a hammer, then all problems start looking like nails.”- Friedrich Nietzsche*Wang Da-You, Hua Shan Hospital502 估有否其他引起不良事件的机会，注意：2.3 疾病的自然进程 考病人的原患疾病或原先有的其他疾病化及其并征引起的可能性。2.4 手术或诊断过程产生的影响*Wang Da-You, Hua Shan Hospital512.5 其他治疗方法的影响 放等治方法可能干
23、物反，特是血液系的反。2.6 受试者或病人的心理因素 安慰也能引起不良反，且不是主症状的。2 估有否其他引起不良事件的机会，注意： 调查了3天来无病也未用任何药物的239名医院职工和175名健康的大学生，共出现25种症状; 仅19%无症状; 人均2种; 30人有6种或以上。嗜睡23% 疲劳41%不能集中注意力25%易怒20%头痛15%关节痛9%肌肉痛10%鼻塞31%*Wang Da-You, Hua Shan Hospital52Reidenberg,MM & Lowenthal, DT. New Engl. J.Med.1968,279,678沙坦片明（2010年5月23日修）*Wang D
24、a-You, Hua Shan Hospital53氯沙坦钾片(n=2085)空白片(n=535)腹痛1.71.7乏力/疲劳3.83.9胸痛1.12.6水肿/肿胀1.71.9心动过速1.01.7腹泻1.91.9消化不良1.11.5恶心1.82.8肌肉痉挛1.01.1头痛14.117.2咽炎1.52.6鼻窦疾病1.01.3*Wang Da-You, Hua Shan Hospital54We must remember that the absence of evidence is not the evidence of absenceDr. FitzGeraldNEJM 351: 17, Oc
25、t. 21 20042.10 没有发现其他原因，不等于不存在其他原因3.估生物学合理性，核似告3.1 对文献来源应作评估，注意证据的可靠性。3.2 对于文献资源尚少的新药，可参考同类药物的报道。3.3 不仅是查核不良反应的报道，还应查核该类药物的作用机制以及受累器官的生理病理学机理。3.4 并非不符合现有科学原理的就是不存在，对世界的认识是无穷尽的。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital55*Wang Da-You, Hua Shan Hospital564. 在察撤后床反 ：4.1 撤药后反应症状好转的，应辨别：是撤药的作用？还是：u使用了减轻症状的药物的结果？u病理
26、变化的结果？*Wang Da-You, Hua Shan Hospital574.2 撤药后，反应症状未好转，反应似乎与药物无关，但要考虑：是否不良反应已造成组织损伤？ 比功能性害恢复的要4. 在察撤后床反*Wang Da-You, Hua Shan Hospital584. 在察撤后床反4.3如未撤药，反应症状就已好转 然看来不象是所疑物引起，但考：u是否出现耐药性？u是否使用了减轻症状的药物？u是否为致敏物耗竭性的反应？*Wang Da-You, Hua Shan Hospital59物危害作用：随 危害程度化的三种型。A：定性反；B：致敏物耗竭性反；C：滞后性反*Wang Da-You,
27、 Hua Shan Hospital605. 关于再激5.1 再激发一词的本意是进行一项预期的再暴露实验的计划。再激发患者的不良反应，违背伦理。l仅在积累的数据能充分表明再激发的药物不可能对受试者受益超出风险的情况下，方能进行。5.2 必须将再激发的风险告知受试者，并取得受试者的知情同意，得到伦理委员会的批准。5.3 进行再激发时，必须对受试者严密监测。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital61*Wang Da-You, Hua Shan Hospital625. 关于再激5.4 应根据有关药物的药动学参数，使药物在体内完全消除后再进行中断用 必 于品不良反完全消散所需
28、的 ； *Wang Da-You, Hua Shan Hospital635. 关于再激5.5 由于药品不良反应一般是多种因素相互作用的结果，因此不仅应给同样批号的药品、同样的剂量和疗程，还应尽可能模拟同样的环境因素（包括：饮食、同用的其他药品、用药时间、用药地点、气温、气压等等）。 由于引起不良反应的多种因素中有可能是未被认识的，因而有可能未为再激发试验模拟，从而出现再激发试验假阴性的结果。5.6 怀疑反应与两个药物有关。同时中断使用这二个药物，不良事件消散后，用其中一药进行再激发，反应结果为阴性，并不能作为不良反应是另一药引起的根据。*Wang Da-You, Hua Shan Hospi
29、tal64*Wang Da-You, Hua Shan Hospital654. 关于再激5.7对有些药物的作用, 大多数人可出现耐受性，即使是从未使用过的药物。因而在再激发时有可能不再出现反应。5.8 同样存在过敏反应类型（第1次不出现反应，第2次却出现）与致敏物耗竭类型（第1次出现反应，第2次却不出现）反应的可能性。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital665. 关于再激5.9 也存在假阳性的可能5.10 对主观症状的反应取得有服力的果，再激可能需要盲性行。 但在伦理上更不可行。*Wang Da-You, Hua Shan Hospital675. 关于再激5.10 药物反应是在一定的时空条件下出现的，再激发时，可能已经“时过境迁”。 意病人疾病的自然进程Heraclitus 人不能两次踏进同一条河流 (赫拉克利特,公元前540年-公元前480年)*Wang Da-You, Hua Shan Hospital68内容提要1基本概念2机理3因判断4 小*Wang Da-You, Hua Shan Hospital69*Wang Da-You, Hua Shan Hospital70
