1、肿瘤微环境干预应用研究进展黄鼎智天津医科大学肿瘤医院肿瘤微环境对肿瘤的生物学行为特征起着重要影响肿瘤微环境构成复杂l 癌细胞：对微环境主动调节和被动应答l 间质成分：成纤维细胞、内皮细胞、骨髓来源前体细胞、 免疫细胞l 活性成分：各种生长因子、炎症因子、miRNAl 微环境的理化状态：乏氧、酸碱l 其他：选择治疗的靶目标癌细胞 肿瘤干细胞 微环境肿瘤干细胞微环境癌主体细胞针对间质的干预肿瘤微环境间质为微环境重要组成CAF和TAM极为关键胰腺癌是一个富纤维肿瘤成纤维细胞：耐药、促增殖、转移、抑制免疫乏血供乏氧：对化疗、抗血管生成、放疗抗拒Courtesy of E. Collisson.白蛋白紫
2、杉醇 + 吉西他滨在患者肿瘤的异体移植瘤中显示强烈的基质纤维消除 基质崩溃效应白蛋白紫杉醇以及吉西他滨+白蛋白紫杉醇消除了纤维增生的基质。提高癌细胞内化疗药物浓度。Maitra et al., AACR-NCI-EORTC Molecular Targets, Boston 2009nab-pac GEM + nab-pac1007550250036912 15 18 21 24 27 30Time (Months)Probability of Survival (%)Average z-score 0, high SPARC (n =19)Average z-score 0, low SPA
3、RC (n =17)P = .043117.8 mos8.1 mosVon Hoff D, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4548-4554.肿瘤间质SPARC表达Nab-paclitaxel疗效相关CD40单抗：抗间质又一范例Beatty G, et al. 2011 Science21名PC，GEM +CD40单抗结果：4例PR，11例SDBeatty G, et al. 2011 SciencePBS：缓冲液；IgG2a：对照单抗；FGK45：CD40单抗CEL：巨噬细胞抑制剂间质被清除呈现巨噬细胞依赖性肿瘤相关性巨噬细胞（TAM）l 分泌多种活性因子：VEG
4、F、PDGF、FGF、TNF、IL-8、MMP等l 促进肿瘤血管生成、转移、免疫抑制、炎症反应肿瘤相关性巨噬细胞（TAM）l HIF-1a抑制剂阻断TAM聚集l 促TAM2向TAM1转化，抗IL-10抗体l 靶向TAM效应分子：COX2抑制剂、贝伐珠单抗等肿瘤微环境中Treg不仅与免疫抑制相关，还与肿瘤化疗耐药相关Li JY, et al. J Immunol Res. 2014; 2014: 286170Shevchenko I. Int J Cancer. 2013 Jul;133(1):98-107部分化疗药物可以下调Treg多西他赛 吉西他滨针对活性因子的干预18肿瘤血管生成依赖于VE
5、GFVEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存活有助于血管异常化刺激新血管生长增加血管通透性19贝伐珠单抗靶向VEGF，抑制血管生成19贝伐珠单抗VEGF 受体VEGF1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Product_Information/human/000582/WC500029
6、271.pdf贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3西妥昔单抗阻断EGFR通路抑制结直肠癌细胞的增殖BRAFKRASEREG or AREGPI3KPTENEGFRPIP1PIP3Signaling to the nucleusLow expression of EGFR ligands decreased response to EGFR targeted agentsMutant BRAF ?decreased response to EGFR-targeted agentsPTEN loss of expression dec
7、reased response to EGFR-targeted agentsMutant KRAS decreased response to EGFR-targeted agents 靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS*KRAS野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究.1. Saltz LB, et al. N Engl J Med 2000; 343:905-914. 2. Douillard JY, et al. Lancet 2000; 355:1041-1047. 3. Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 2004; 22:23-3
8、0. 4. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 5. Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1670-1676. 6. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008; 26:2013-2019.7. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22:1535-1546. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2011-2019. 9. Douillard JY, et al. 20
9、11 ASCO Abstract 3510. 10. Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.11. Falcone A, et al. 2013 ASCO Abstract 3505. 12. Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.13. Aprile G, et al. World J Gastroenterol 2013; 19(46):8474-8488.TOGA研究：曲妥珠单抗阻断EGF与HER-2受体结合提高胃癌化疗效果Source: Reprinted with permission
10、: Van Cutsem E et al. ASCO 2009; Abstract LBA4509.雌激素依赖型乳腺癌-激素阻断是有效治疗雄激素依赖型前列腺癌-激素阻断是有效治疗l 新的活性因子：miRNA我们的探索：胃癌细胞分泌的MV，MV 中富集 5种miRNAs 。我们的探索l 将不同浓度MV和人皮肤成纤维细胞HSF-1共培养，成纤维细胞在Transwell小室中共培养迁移能力大大增加。我们的探索l 将MV共培养后的胃癌细胞与不经MV共培养的对照胃癌细胞进行基因芯片检测，结果显示两组基因型差异极为明显，同时伴有显著的趋化因子基因和炎症介质基因的上调（CAF转化特征）。针对炎症因子慢性炎症
11、促进肿瘤的发生18631918第一个假说 第一个实验与炎症相关的肿瘤肿瘤相关性炎症相应肿瘤HPV感染引起的慢性 炎 癌EB病毒感染鼻咽癌Hp感染引起的慢性胃炎、胃胃癌、性淋巴瘤HBV、HCV引起的慢性肝炎肝癌慢性/ 性 炎 癌Wroblewski LE, et al. Gastroenterol Clin North Am 2013;42:285-298Grivennikow SI, et al. Semin Immunopathol 2013;35:229-244Picardo SL, et al. Dis. Surg 2012;29:251-260机制：目前的NSAIDs花生四烯酸环氧化酶
12、前列腺素保护胃肠道粘膜维持肾脏和血小板功能炎症和疼痛X抗炎止痛胃肠道毒性肾毒性目前的NSAIDs抗炎药的新目标：COX-2花生四烯酸 COX-1（基本的）前列腺素胃肠道肾血小板 COX-2（诱导的）前列腺素炎性细胞（巨噬细胞）细胞因子（TNF-a、IL-1、IL-6）NSAIDs非甾体抗炎药COX-2在实体瘤表达情况肿瘤类型COX-2过表达率（）结直肠癌6080胃癌675食管癌78100胰腺癌3190肝细胞肝癌33100非小细胞肺癌3095小细胞肺癌阴性或仅弱表达前列腺癌087膀胱癌3175乳腺癌2989宫颈癌28100卵巢癌4279头颈鳞癌100Choy H，et al. J Natl Ca
13、ncer Inst 2003;95:1440-1452NSAIs在防治肿瘤中的临床应用长期使用阿司匹林（NSAIDs）降低结肠癌发生率阿司匹林对确诊结直肠癌患者的作用阿司匹林对结直肠癌转移的防治作用肿瘤特异生存率总生存率前瞻性队列研究1279例诊断为IIII期结直肠癌患者，549人服用阿司匹林，730人未服用，平均随访11.8年HR 0.71 95CI 0.530.95HR 0.79 95CI 0.650.97Andrew T，et al. JAMA 2009；302：649658Liao X, et al N Engl J Med 2012;367:15961606l Nursess Hea
14、lth Study (NHS，n=121700 women)l Health Professional Follow-up Study( n=51500 men)l 其中964例确诊结直肠癌，Liao X, et al N Engl J Med 2012;367:15961606HR 0.18 95 CI 0.060.61HR 0.54 95 CI 0.310.94阿司匹林对实体瘤转移的作用l 对5个大型随机对照的临床研究分析l 试验组每天不少于75mg阿司匹林l 在17285例参试者中，有987人在随访期间确诊实体瘤Rothwell PM，et al. Lancet 2012;379:159
15、11601阿司匹林降低肺、肝转移的风险Rothwell PM，et al. Lancet 2012;379:15911601HR0.34，95CI 0.14-0.83P0.018HR0.66，95CI 0.42-1.03P0.07肺转移肝转移阿司匹林对骨转移及其他部位转移的作用Rothwell PM，et al. Lancet 2012;379:15911601骨转移其他部位转移HR1.17，95CI 0.69-2.01P0.56HR0.36，95CI 0.18-0.70P0.003COX-2抑制剂还在其他肿瘤的防治中显示一定的效用，但疗效不一致，有待进一步验证l 胃癌l 食管癌l 肝癌l 胰
16、腺癌l 非小细胞肺癌l 乳腺癌李鸿立、巴一 肿瘤代谢与营养电子杂志 2014；1：10针对肿瘤微环境的理化性质乏氧 酸具有普遍性肿瘤代谢特征l 有氧状态：糖酵解产生大量乳酸（瓦博格效应）l 乏氧状态：糖酵解l 乏氧导致：放化疗耐受，促进转移。l 酸性微环境：碱性药物失效，免疫抑制，促进转移针对乏氧的干预Daskalow K, et al. J Mol Med (2010) 88:817827乏氧关键基因HIF可以增加化疗耐药Chen M, J Cellular Biochemistry 2012,113:24742487质子泵抑制剂（PPI）可以抑制HIF-1改变肿瘤细胞外酸性微环境Chen
17、M, J Cellular Biochemistry 2012,113:24742487质子泵抑制剂（PPI）可以改变细胞内外PH梯度Chen M, J Cellular Biochemistry 2012,113:24742487质子泵抑制剂（PPI）可逆转胃癌化疗耐药Angelo De Milito Int. J. Cancer, 2010, 127, 207219质子泵抑制剂（PPI）可使黑色素瘤细胞死亡小结l 肿瘤微环境对肿瘤生物学特征有重要影响。l 肿瘤微环境成分和交互联系复杂。l 肿瘤微环境中间质和活性分子的干预效应已被证明。l 肿瘤微环境的理化状态干预极具潜力。l 靶向miRNA是一个全新的领域。Thanks!
