1、HGP与后基因组计划 1 01 02 HGP历史进程 后基因组计划 目 录 / contents 2 1 HGP历史进程 3 HGP的发展 01 02 03 04 05 06 07 08 09 01 02 03 04 05 06 07 08 09 1986年提出 2005年完成 2003年6个国家完成 2000年公布工作框架图 1990年正式启动 1993年修订 1996年提出策略 1997年成果显著 1999年中国加入 4 1 25 3 4 6 1997年 人类基因组中 心中国 EST数目已达 719076 识别人类基因组 基因200左右 两个计划2种真菌测序 完成 完成了141 种病毒测序
2、 HGP取得成果1997年 5 2 对医学的影响 6 功能基因组学 蛋白质组学 药物基因组学 疾病基因组学 肿瘤基因组学 表观遗传学 1 2 3 4 5 6 post genome project 后基因组计划内容 7 第一点 研究不同个体的细胞、组织、器官在外源性物质(主要 是药物)作用下基因表达谱的变化及其与表型特征的可 能关联，用以阐明外来物质体内生物效应的变化情况。 第二点 研究不同遗传变异对个体药物反应和药物效应的作用 ，这部分过去一直是药物遗传学的研究内容之一。 药物基因组学 药物基因组学是在基因组整体水平上阐明人类遗传变异与药物反应关 系的学科，其内容主要包括两个方面： 8 主要
3、目的： 指导新药创制指导临床研究 指导药物的 合理使用 药物基因组学立足于基因组的所有基因，以向临床治疗 药物的高效和安全应用提供遗传学指导作为最终目标 9 Vangjeli等研究发现肾素基因 C5312T多态性与高血压有关，携 带T等位基因的人肾素基因与收 缩压增高有关。有关研究比较 ARB氯沙坦和肾素抑制剂阿利吉 仑降压疗效与肾素基因多态性的 关系，结果显示两组药物降压作 用与其呈显著相关，且氯沙坦组 的相关性更明显，其中1Tr基因 型比CT、CC基因型更敏感。 肾素基因C5312T Conen等对18437名白种健康妇女 的NPPA基因单核苷酸多态进行了 前瞻性研究，随访98年，有29
4、6的妇女发展为高血压，其中 rs5063多态A等位基因和rs5065多 态C等位基因携带者的高血压发生 率显著降低(危险比分别为088 和095)。提示NPPA基因在血压 调控中起关键作用，是高血压的 独立保护因素。 NPPA基因单核苷酸 举例： 10 肿瘤基因组学 定义 肿瘤基因组学是在人类基因组学的基础上,寻找癌相 关基因组及遗传序列,筛选及检测肿瘤特异性或相关 性表达,判断基因间相互关系,并比较个体之间基因差 异,最终用于指导肿瘤发病机制研究及临床肿瘤个体 化治疗。 11 肿瘤基因组学 目的 通过对肿瘤细胞基因组中各种突变（所有的基因扩 散区域，所有基因丢失区域，所有编码区的基因突 变，
5、所有染色体重排，所有甲基化以及基因表达谱 ）的鉴定，以此阐明癌症发病分子机制，为肿瘤的 早期诊断提供分子标志，为临床个体化治疗和预后 判断提供分子基础，为选择特异性药物作用靶点提 供科学依据。 12 发展 从鉴定癌基因到肿瘤基因组 学研究 全球大协作与ICGC 测序技术和生物信息分析方 法与肿瘤基因组变异图谱 01 03 02 1、在开展国际合作之前, 英国和美国等 基因组学研究的先进国家已经启动了本 国的肿瘤基因组项目 “癌症基因组项目”(Cancer Genome Project, CGP） 2、ICGC病例入组标准和数据分析存储 标准 3、ICGC的项目进展和亮点成果 截至2014年5月
6、, ICGC共协调启动了针 对22个癌症类型的74个研究项目。 13 ICGC的项目进展和亮点成果 截至2014年5月, ICGC共协 调启动了针对22个癌症类 型的74个研究项目, 这些 项目承诺完成至少25000例 肿瘤患者的癌组织测序分 析. 14 ICGC的项目进展和亮点成果 乳腺癌 从癌细胞克隆进化的角度，英国Sanger的研究团队 分析了21例患者组织的全基因组突变位点以及相邻 碱基的序列, 提出了突变过程标签的概念 . 利用这种 分子标签对患者聚类 ,发现与患者生殖系BRCA1/2的 突变情况相吻合。与此同时, 通过对癌组织超高深度 的测序, 可以对癌组织突变的等位基因频率(al
7、lele frequency)进行估算和定相(phasing), 从而对患者的 癌组织系统发生在分子水平进行勾画, 更重要的是可 以识别出癌细胞克隆亚群形成过程中的关键节点基 因. 15 ICGC的项目进展和亮点成果 骨髓异常增生综合征 骨髓异常增生综合征(MDS)的基因组学研究 在骨髓异常增生伴环状铁幼粒细胞(MRS)中发 现SF3B1的突变频率高达65%, 生物学实验进 一步证实该基因突变导致mRNA的异常剪切 从而诱发MDS的发生 16 ICGC的项目进展和亮点成果 龈颊鳞状细胞癌 龈颊鳞状细胞癌 （OSCC-GB）的外显子组分析 USP9X, MLL4, ARID2,UNC13C和TRPM3在OSCC- GB中突变频率较高。DROSHA和YAP1在OSCC- GB患者中经常发生扩增 ,而DDX3X则经常缺失 。 17 肿瘤个体化诊疗 在肿瘤临床实践中, 大量分型、分级和分期相同的癌 症患者, 治疗效果和预后显著不同. 因此, 要建立和发 展科学合理的个体化治疗策略、方案和技术。 现任美国国立癌症研究所所长的Harold E. Varmus提出 了“精准”医学(precision medicine)的概念. “精准”意味 着通过基因组技术的辅助获得更精确的分子变异, 更 清晰的致病机理和更有依据的治疗方案. 18 THANKS YOURNAME 19
