1、tive advanced breast cancer:towards a change in clinical practices也J页?Cancers(Basel),2020;12(6):1573.26摇Klocker EV,Suppan C郾 Biomarkers in Her2鄄positive disease也J页.Breast Care(Basel),2020;15(6):586鄄93.27摇Suzuki K,Sentani K,Tanaka H,et al.Deficiency of stomach鄄typeclaudin鄄18 in mice induces gastric t
2、umor formation independent of Hpylori infection也J页.Cell Mol Gastroenterol Hepatol,2019;8(1):119鄄42.也2022鄄08鄄18 修回页(编辑摇 张艳利)CYP19A1 基因多态性与老年乳腺癌患者遗传易感性及临床病理特征的相关性张柯媛摇 陈基强摇 黄艳摇 卢庭婷摇(广西卫生职业技术学院,广西摇 南宁摇 530021)摇 摇 也摘摇 要页摇 目的摇 观察老年乳腺癌患者细胞色素氧化代谢酶系 19A1 亚族(CYP19A1)基因多态性,并分析其与患者遗传易感性、临床病理特征的关系。方法摇 选取广西医科大学附属
3、肿瘤医院 112 例老年乳腺癌患者作为观察组,另选取 112 例老年乳腺良性病变患者作为对照组;比较两组基线资料、临床病理特征、乳腺癌相关肿瘤标志物及 CYP19A1 基因多态性,分析CYP19A1 基因多态性与老年乳腺癌患者遗传易感性及临床病理特征的关系。结果摇 观察组体质量指数(BMI)明显高于对照组,大量饮酒占比、CYP19A1 r4646 位点基因 C/C 突变占比明显高于对照组(P1,P0郾 05);不同肿瘤淋巴结转移(TNM)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体(HER)鄄2、增殖细胞相关抗原(Ki67)表达的乳腺癌患者CYP19A1 基因多态性比较,差异有
4、统计学意义(P0郾 05);CYP19A1 基因多态性与乳腺癌患者 TNM 分期、ER 阳性、PR 阳性、HER鄄2 阳性、Ki67 阳性具有相关性(P0郾 05)。结论摇 CYP19A1 基因多态性与老年乳腺癌患者遗传易感性及肿瘤分期、ER 表达、PR 表达、HER鄄2 表达、Ki67 表达有关。也关键词页摇 乳腺癌;细胞色素氧化代谢酶系 2D6 亚族;基因多态性;遗传易感性也中图分类号页摇 R737郾 9摇 也文献标识码页摇 A摇 也文章编号页摇 1005鄄9202(2023)17鄄4130鄄04;doi:10郾 3969/j郾 issn郾 1005鄄9202郾 2023郾 17郾 010
5、基金 项 目:广 西 高 校 中 青 年 教 师 科 研 基 础 能 力 提 升 项 目(2019KY1542)通信作者:卢庭婷(1979鄄),女,硕士,副教授,主要从事分子生物学、分子遗传学研究。第一作者:张柯媛(1981鄄),女,医学硕士,副教授,主要从事药理学、医学微生物学研究。摇 摇 乳腺癌是常见的女性恶性肿瘤,一项流行病学调查发现,2009 2018 年女性乳腺癌患病率逐年升高,患病年龄以 45 49 岁为高发也1页。目前乳腺癌常见治疗方法包括手术治疗、内分泌治疗及化疗等,虽然具有一定疗效,但仍有部分患者治疗后发生肿瘤进展,预后不佳。研究证实,乳腺癌的发病与遗传因素密切相关也2页。细
6、胞色素氧化代谢酶系 19A1 亚族(CYP19A1)蛋白质可催化雌激素生物合成,且有研究表明,女性乳腺癌患者外周血 CYP19A1 基因表达在疾 病 复 发 中 起 到 重 要 作 用也3页。初 步 推 测CYP19A1 基因多态性与乳腺癌发生、进展有关。本研究就 CYP19A1 基因上 rs4646 基因多态性与乳腺癌患者遗传易感性、临床病理特征的关系。1摇 资料与方法1郾 1摇 一般资料摇选取 2020 年 3 月至 2022 年 3 月广西医科大学附属肿瘤医院收治的 112 例老年乳腺癌患者作为观察组。纳入标准:淤乳腺癌符合中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015 版)也4页内相关诊断
7、标准;于接受手术治疗,并经病理性检查明确诊断;盂乳腺癌肿瘤淋巴结转移(TNM)分期也5页玉 芋期。排除标准:淤合并其他乳腺疾病;于合并其他恶性肿瘤;盂接受过乳腺癌相关放化疗治疗;榆合并内分泌系统疾病或代谢性疾病;虞合并高血压、糖尿病等慢性疾病;愚合并严重心脑、肝肾功能异常;舆近期内接受过激素类药物治疗。另选取 112 例老年乳腺良性病变患者作为对照组,其中包括乳房纤维腺瘤57 例,乳腺内乳头状瘤21 例,乳腺脂肪瘤34 例,均符合相关诊断也6页。全部患者签署知情同意书。1郾 2摇 基线资料、临床病理特征收集摇 于两组入院当日收集其年龄、体质量指数(BMI)、绝经情况、大量饮酒(每日饮酒量超过
8、20 g 或 2 w 内每日饮酒超过80 g)。经手术及术后病理检查评估乳腺癌患者临床病理特征,包括病理类型(浸润性导管癌、非浸润性导管癌)、TNM 分期(玉期、域期、芋期)、淋巴结转移(阳性、阴性);行免疫组化检验,包括雌激素受体(ER)、孕激素(PR)、人表皮生长因子受体(HER)鄄2、增殖细胞相关抗原(Ki67),各项指标阳性判定依0314中国老年学杂志 2023 年 9 月第 43 卷据参照 2013 年 St Galllen 共识也7页。1郾 3摇 CYP19A1 基因多态性检测摇于患者入院当日或次日清晨,使用乙二胺四乙酸二钾抗凝管采集空腹静脉血 5 ml,使用自动化核酸提取剂与仪器
9、配套提取基因组 DNA,采用 Taqman 探针实时荧光聚合酶链式反应等位基因技术测定 rs4646 位点基因型,并用聚合酶链式反应直接测序法测定 CYP19A1rs4646 多态性,引物序列:正向:5忆鄄CATGAAGTG鄄TAGGGTCTATGTAAT鄄3忆,反 向:5忆鄄GATCTTTACA鄄CACCTCTACACAGT鄄3忆,扩增条件:94 益 10 min 初变性,95 益 30 s、54郾 5 益 30 s、72 益30 s、72 益延伸1 min,共 36 个循环,随后进行琼脂糖凝胶电泳,并进行基因测序。1郾 4摇统计学方法摇采用 SPSS25郾 0 软件进行 t、字2、秩和检验
10、,Logistic 回归分析、字2Phi 系数检验。2摇 结摇 果2郾 1摇两组一般资料、CYP19A1 基因多态性比较摇观察组 BMI、大量饮酒占比、CYP19A1 r4646 位点基因 C/C 突变占比明显高于对照组(P 0郾 01,P 0郾 05)。见表 1。表 1摇 两组一般资料、CYP19A1 基因多态性比较(x依s,n=112)组别年龄(岁)BMI(kg/m2)绝经情况也n(%)页大量饮酒也n(%)页CYP19A1 r4646 位点基因多态性也n(%)页C/CA/CA/A观察组45.49依2.7823.75依1.8221(18.75)43(38.39)41(36.61)53(47.
11、32)18(16.07)对照组45.21依2.5422.89依1.5327(24.11)24(21.43)19(16.96)43(38.39)50(44.64)t 或 字2/P 值0.787/0郾 4323.786/0郾 0010.955/0郾 3297.687/0郾 00624.167/1,P0郾 05)。见表 2。2郾 3摇 不同病理特征乳腺癌患者 CYP19A1 基因多态性比较摇 不同 TNM 分期、ER、PR、HER鄄2、Ki67 表达的乳腺癌患者 CYP19A1 基因多态性比较,差异有统计学意义(P0郾 05)。见表 3。表 2摇 CYP19A1 基因多态性与老年乳腺癌患者遗传易感性
12、的关系相关因素茁标准误Wald字2值 P 值OR 值95%CIBMI0郾 2880郾 0929郾 9260郾 0021郾 3341郾 115 1郾 596大量饮酒0郾 9680郾 3318郾 5670郾 0032郾 6311郾 377 5郾 030CYP19A1 基因摇 A/C 1郾 1970郾 35811郾 1790郾 0013郾 3111郾 641 6郾 680摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 C/C 1郾 7660郾 40918郾 647 0郾 001 5郾 845 2郾 623 13郾 027常量-8郾 010 2郾 16613郾 681 0郾 001-表 3摇 不同病理特征患者 CYP19
13、A1 基因多态性比较也n(%)页病理特征nA/A 基因型(n=18)A/C 基因型(n=53)C/C 基因型(n=41)字2或 Z 值P 值病理类型浸润性导管癌7610(13郾 16)39(51郾 32)27(35郾 53)2郾 1220郾 346非浸润性导管癌368(21郾 05)14(36郾 84)14(36郾 84)TNM 分期玉期3511(31郾 43)15(42郾 86)9(25郾 71)3郾 8890郾 001域期355(14郾 29)19(54郾 29)11(31郾 43)芋期422(4郾 76)19(45郾 24)21(50郾 00)淋巴结转移阳性203(15郾 00)7(35
14、郾 00)10(50郾 00)1郾 9920郾 369阴性9215(16郾 30)46(50郾 00)31(33郾 70)ER阳性3814(36郾 84)14(36郾 84)10(26郾 32)18郾 4380郾 001阴性744(5郾 41)39(52郾 70)31(41郾 89)PR阳性4413(29郾 55)25(56郾 82)6(13郾 64)20郾 0140郾 001阴性685(7郾 35)28(41郾 18)35(51郾 47)HER鄄2阳性403(7郾 50)15(37郾 50)22(55郾 00)9郾 8630郾 007阴性7215(20郾 83)38(52郾 78)19(26
15、郾 39)Ki67阳性644(6郾 25)28(43郾 75)32(50郾 00)16郾 6830郾 001阴性4814(29郾 17)25(52郾 08)9(18郾 75)1314张柯媛等摇 CYP19A1 基因多态性与老年乳腺癌患者遗传易感性及临床病理特征的相关性摇 第 17 期2郾 4摇 乳腺癌患者 CYP19A1 基因多态性与病理特征的相关性摇CYP19A1 基因多态性与乳腺癌患者TNM 分期、ER 阳性、PR 阳性、HER鄄2 阳性、Ki67 阳性具有相关性(Phi=0郾 293、0郾 295、0郾 423、0郾 294、0郾 381,均 P0郾 05)。3摇 讨摇 论摇 摇 乳腺癌
16、发生于乳腺上皮细胞,发病与环境、生理、心理及基因等因素有关,早期乳腺癌的临床症状并不明显,大部分患者确诊时已进展至中晚期,治疗效果及预后并不理想。弋振营等也8页研究中,200 例乳腺癌患者随访3 年,总生存率为90郾 50%,无病生存率为71郾 00%,乳腺癌患者的预后与不同临床分期、浸润性导管癌、绝经情况及术后放化疗等密切相关。大量饮酒患者由于酒精在体内代谢为乙醛,具有一定的致癌性,且酒精可引起机体叶酸缺乏,并导致脂质过氧化,促进氧自由基产生,进而增加乳腺癌的患病风险也9页。BMI 偏高的患者体内脂质会参与细胞膜的构成及细胞膜信号传导,引起肿瘤相关的代谢反应,导致乳腺癌的发生风险增加也10页
17、。因此,应加强戒酒、控制体质量管理等措施,降低乳腺癌的患病风险。但除了常见的增加乳腺癌患病风险的因素外,仍需要积极寻找乳腺癌的发病机制有关的遗传因素,以进一步明确乳腺癌的发生、进展,有利于早期诊断、治疗。乳腺癌的发生机制与 ER、PR 密切相关,由于受到 ER、PR 的 DNA 二倍体调控,可导致乳腺癌的发生,并促进肿瘤的侵袭转移,影响乳腺癌患者预后也11页。位于染色体 15q21郾 1 上的 CYP19A1 基因是CYP450 超家族成员之一,为激素代谢相关酶,其编码的 CYP450 芳香化酶对雌激素合成具有重要作用,可将雌激素 A 环芳香化,将睾酮、雄烯二酮分别转变为雌二醇、雌酮,且 CY
18、P450 数量活性直接影响雌激素水平也12页。因此,推测 CYP19A1 基因多态性可能与乳腺癌患者遗传易感性有关。本研究经 Lo鄄gistic 回归分析结果分析原因在于,CYP19A1 基因可对 CYP450 芳香化酶进行编码,基因的突变会直接影响该酶的活性与蛋白结构,导致 CYP450 芳香化酶失活,进而影响雌二醇分泌,进一步增加乳腺癌的患病风险也13页。一项文献指出,CYP19A1 基因表达或 CYP450 芳香化酶活性增强是增加乳腺癌肿瘤内雌激素产生的重要途径,可促进乳腺癌的患病风险及肿瘤的侵袭性也14页。HER鄄2 可调节细胞的增殖、凋亡,对肿瘤细胞转化具有活性;Ki67 是与细胞周
19、期相关的增生细胞核抗原,是肿瘤细胞增殖的标志之一也15页。本研究结果说明,CYP19A1 基因多态性与乳腺癌患者临床病理特征有关。CYP19A1 基因的 C 等位基因可增强芳香化酶活性,通过影响患者体内雌激素水平及激素的动态平衡,引起正常乳腺上皮细胞转化为癌细胞,并且可促进 ER、PR 阳性的乳腺癌细胞增殖、侵袭,导 致 肿 瘤 进 展也16,17页。此 外,有 研 究 表 明,CYP19A1 基因 rs4646 位点的单核苷酸突变会影响基于芳香酶抑制剂治疗的乳腺癌患者治疗效果及不良反应的易感性也18页。进一步说明 CYP19A1 基因多态性不仅与乳腺癌患者遗传易感性、临床病理特征有关,也可作
20、为预测乳腺癌患者治疗效果、预后的重要标志物。因此,针对乳腺癌患病高风险人群,可早期检测其 CYP19A1 基因,通过 CYP19A1 基因多态性,评估其乳腺癌的遗传易感性,或将 CYP19A1 基因作为早期诊断乳腺癌、评估疾病进展及预后的重要标志物。综上,CYP19A1 基因多态性与老年乳腺癌患者遗传易感性及肿瘤分期、HER鄄2 表达、Ki67 表达有关,临床可根据 CYP19A1 基因多态性的分布作为女性乳腺癌的易感基因检测位点,为早期诊断乳腺癌提供依据。本研究也存在不足,首先纳入患者排除了晚期乳腺癌,且研究对象均来自同一医院,结果可能存在偏倚;其次仅针对 CYP19A1 基因 rs4646
21、 位点进行研究,未观察其他基因位点与乳腺癌的关系;最后未对 CYP19A1 基因多态性与乳腺癌患者治疗效果及预后的关系进行阐述,未来仍需要深入研究。4摇 参考文献1摇 刘青,张英,周馨,等 郾 20092018 年北京地区单中心乳腺癌临床流行病学及病理特征回顾性分析也J页.肿瘤,2020;40(6):431鄄9郾2摇 黎立喜,温霆宇,管秀雯,等 郾 早发性乳腺癌的遗传易感基因及临床特征也J页.国际肿瘤学杂志,2022;49(4):206鄄9郾3摇 Barros鄄Oliveira M,Costa鄄SilvaDR,Campos鄄VerdesLC,etal.CYP19A1 gene expressi
22、on in the peripheral blood of Brazilian womenwith breast cancer relapse也J页.BMC Cancer,2020;20(1):480郾4摇 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 郾 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015 版)也J页.中国癌症杂志,2015;25(9):692鄄754郾5摇 Edge SB,Byrd DR,Compton CC,et al.AJCC cancer staging manual也M页.7th ed郾 New York:Springer,2010:347郾6摇 陈孝平,汪建平,赵继宗 郾 外科学也M页.
23、第 9 版 郾 北京:人民卫生出版社,2018:242鄄3郾7摇 Goldhirsch A,Winer EP,Coates AS,et al.Personalizing the treatmentof women with early breast cancer:highlights of the St Gallen Interna鄄tional Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Canc鄄er 2013也J页.Ann Oncol,2013;24(9):2206鄄23郾8摇 弋振营,申凤乾,李宁,等 郾 乳腺癌改良根
24、治术术后放疗的疗效及预后影响因素分析也J页.癌症进展,2021;19(2):171鄄3,193郾2314中国老年学杂志 2023 年 9 月第 43 卷9摇 季丹,何晓刚,汪刚,等 郾 MCP鄄1/CCR2 信号途径介导酒精诱导的乳腺癌血管新生也J页.中国病理生理杂志,2020;36(6):969鄄76郾10摇 姜聪,张世园,黄元夕 郾 体重指数与 HER鄄2 阳性乳腺癌新辅助化疗病理完全缓解的关系也J页.现代肿瘤医学,2020;28(11):1881鄄4郾11摇 马利军,邢君,刘爱兰,等 郾 雌激素受体阳性乳腺癌患者孕激素受体状态对体质量指数与预后关系的影响也J页.实用医学杂志,2021;3
25、7(22):2877鄄81郾12摇 托娅,杨菁,陈秀娟,等 郾 CYP19A1、GSTM1、GSTT1 和 GSTP1 基因多态性与子宫内膜异位症患者发病的相关研究也J页.中华医学杂志,2019;99(7):515鄄9郾13摇 何三军,韩亦非 郾 CYP19A1 基因多态性与乳腺癌患病风险的相关性也J页.新乡医学院学报,2018;35(9):788鄄91郾14摇Barrosoliveira M,Costasilva DR,Santos AD,et al.Influence ofCYP19A1 gene expression levels in women with breast cancer:
26、asystematic review of the literature 也 J页.Clinics,2021;76(4):e2846郾15摇 张国平,陈小龙,杨传盛,等 郾 HER鄄2、Ki鄄67 及 CD147 在乳腺癌中的表达及对病情进展和预后生存的评估也J页.临床误诊误治,2021;34(6):66鄄70郾16摇 杜正贵,王刘艳,周毅,等 郾 CYP19A1 基因 rs7176005 单核苷酸多态性与乳腺癌发病风险及临床病理特征的关系也J页.中华预防医学杂志,2018;52(8):827鄄32郾17摇 刘磊,孔凡巍,李庆华,等郾 CYP19A1 基因多态性与晚期乳腺癌阿那曲唑治疗疗效相关
27、性研究也J页.中国肿瘤,2017;26(9):740鄄4郾18摇 Shao X,Zheng Y,Lei S,et al.Relationship of RS4646 polymorphismin CYP19A1 gene to the efficacy of hormone therapy in early breastcancer也J页.J Clin Oncol,2015;33(15):11516郾也2022鄄06鄄17 修回页(编辑摇 杜娟)老年结直肠癌组织中 E鄄cad、ADAM17 表达及其与肿瘤分期、侵袭深度的相关性胡国梅摇 张瑜摇 程晓菊摇(遵义市第一人民医院(遵义医科大学第三附属
28、医院),贵州摇 遵义摇 563000)摇 摇 也摘摇 要页摇 目的摇 观察 E鄄钙黏蛋白(E鄄cad)和解整合素鄄金属蛋白酶(ADAM)17 在老年结直肠癌组织中的表达,并探讨二者与结直肠癌肿瘤分期、侵袭深度的相关性。方法摇 采用前瞻性研究方法,纳入 100 例经病理确诊为老年结直肠癌患者,收集每例患者癌组织和对应的癌旁正常组织各 1 份,采用免疫组化检测癌组织、癌旁正常组织中 E鄄cad、ADAM17 表达。统计所有老年结直肠癌患者肿瘤 TNM 分期及侵袭深度,并重点分析组织中 E鄄cad、ADAM17 表达与肿瘤分期、侵袭深度的相关性。结果摇 癌组织中 E鄄cad 阳性表达率显著低于癌旁正
29、常组织,ADAM17 阳性表达率显著高于癌旁正常组织(P0郾 001)。TNM 分期为芋 郁期患者癌组织中 E鄄cad 阳性表达率低于玉 域期,ADAM17 阳性表达率高于玉 域期,差异有统计学意义(P1/2 肌层患者癌组织中 E鄄cad 阳性表达率低于肿瘤侵袭深度臆1/2 肌层患者,ADAM17 阳性表达率高于肿瘤侵袭深度臆1/2 肌层患者,差异有统计学意义(P1,P0郾 05)。结论摇老年结直肠癌患者癌组织中 E鄄cad 阳性表达率低,ADAM17 阳性表达率高,且癌组织中 E鄄cad 阳性表达、ADAM17 阳性表达与患者肿瘤侵袭程度深、TNM分期高有关。也关键词页摇 结直肠癌;E鄄钙黏
30、蛋白;解整合素鄄金属蛋白酶 17;TNM 分期;侵袭深度也中图分类号页摇 R735郾 3摇 也文献标识码页摇 A摇 也文章编号页摇 1005鄄9202(2023)17鄄4133鄄04;doi:10郾 3969/j郾 issn郾 1005鄄9202郾 2023郾 17郾 011基金项目:遵义市科技计划项目(遵市科合支撑 HZ(2020)117 号)通信作者:程晓菊(1982鄄),女,副主任技师,主要从事肿瘤病理研究。第一作者:胡国梅(1984鄄),女,主管技师,主要从事病理学研究。摇 摇 由于老年人机体功能开始衰弱,大肠黏膜和肌层萎缩,吸收水分及蠕动能力减退,加之饮食习惯和其他因素影响,其肠黏膜
31、细胞突变风险高于青年人群,更易病发结直肠癌,危害性更大也1页。手术是目前根治老年结直肠癌的重要手段,但对于肿瘤侵袭程度深、中晚期的患者预后较差,临床须结合患者的临床病理特征开展手术联合化疗、放疗、生物靶向治疗等针对性治疗也2页。研究发现,结直肠肿瘤的发生发展中多种生物学指标与肿瘤细胞的增殖、转移、凋亡存在紧密关系也3页。E鄄钙黏蛋白(E鄄cad)存在于上皮细胞膜上,在细胞识别、迁移和组织分化过程中扮演角色,其水平下调会促使癌细胞入侵周围组织,加快肿瘤恶性进展也4页。解整合素鄄金属蛋白酶(AD鄄AM)17 属于 ADAM 家族成员之一,又称为肿瘤坏死因子鄄琢 转化酶,参与多种病理过程尤其是在肿瘤的增殖、侵袭和转移层面也5页。本研究对老年结直肠癌患者癌组织与癌旁组织中 E鄄cad 和 ADAM17 表达情况进行研究,分析上述两种蛋白在影响老年结直肠癌肿瘤分期及侵袭深度中的作用。1摇 对象与方法1郾 1摇 研究对象摇 本研究为前瞻性研究,经遵义市第3314胡国梅等摇 老年结直肠癌组织中 E鄄cad、ADAM17 表达及其与肿瘤分期、侵袭深度的相关性摇 第 17 期
