1、沐舒坦 在ALI/ARDS患者中的应用 内容提要 ALI/ARDS的病理生理特点及治疗原则 从ALI/ARDS指南的药物治疗引发的思考 沐舒坦防治ALI/ARDS的机制及研究进展 ALI/ARDS的发病情况 急性肺损伤(ALI)急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常 见危重症，病死率极高，严重威胁重症患者的生命并影响 其生存质量。 2005年的研究显示，ALIARDS发病率为每年7910万 和5910万。严重感染时， ALIARDS患病率可高达25%- 50%。总体来说，目前ARDS的病死率仍较高，一项荟萃 分析显示，ARDS的病死率高达50%。 ALIARDS明显增加了社会和经济负担，甚至可
2、与获得 性免疫缺陷综合征(AIDS)、哮喘或心肌梗死等相提并论。 急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006） ALI/ARDS的病理生理特点 各种损伤（如严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病） 肺毛细血管内皮通透性增加 肺泡上皮细胞损伤 弥漫性肺间质水肿及肺泡水肿 病理生理特征： 肺容量减少、肺顺应性下 降、严重的通气/血流比例 失调 急性低氧性呼吸功能不全或衰竭 临床表现： 进行性低氧血症和呼吸窘迫 肺部影像学表现： 非均一性的渗出性病变 急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006） 失活表面活性物质 正常肺泡急性期受损肺泡 完整II型细胞 坏死或凋亡的II型细胞
3、表面活性物质层 II型细胞 肺泡腔 迁移的白细胞 透明膜 肺泡巨噬细胞 激活的白细胞 富含蛋白的水肿液 氧化剂 中国指南：ALI/ARDS的治疗原则 原发病治疗 呼吸支持治疗：包括氧疗、机械通气。 ALI/ARDS药物治疗： 液体管理 糖皮质激素 一氧化氮（NO）吸入 肺泡表面活性物质（PS） 前列腺素E1（PGE1） 抗氧化剂：丙半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸（NAC） 环氧化酶抑制剂 细胞因子单克隆抗体或拮抗剂 己酮可可碱 重组人活化蛋白 酮康唑 鱼油 急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006） 肺泡表面活性物质(PS) 治疗ALI/ARDS的理论基础 PS 是由肺泡型细胞分泌的一
4、种脂蛋白，主要成分是二棕搁酰卵磷 脂，分布于肺泡液体分子层的表面表面活性物质层。 PS的生理意义在于能降低肺泡表面张力，增加肺的顺应性，维持肺泡 容积稳定，并能减轻肺部炎症反应，阻止氧自由基对细胞膜的氧化损 伤，防止肺不张和肺水肿。 动物模型和肺泡II型上皮细胞离体培养的体外研究结果显示，氧自由 基等造成肺损伤时，II型细胞内的PS前体物质减少，其分泌到肺泡的 板层体也减少；而在肺损伤恢复期，它们的量有显著增加。由此表明 肺损伤时肺泡II型上皮细胞PS的合成和分泌功能受损，易引起肺泡 塌陷。 因此，补充PS可能成为ARDS的治疗手段。 急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006） 封
5、志纯等. 国外医学生理、病理科学与临床分册 1995;15:269-271 现状与思考 现状：目前市场上的外源性PS制剂（如猪肺磷脂注射液固 尔苏）价格非常昂贵，且用药途径不便，需行气管插管经 导管滴注给药，并且有可能因为操作技术等因素无法达到 有效的肺沉积率而不能发挥应有疗效。 思考：具有促进肺泡II型上皮细胞合成及分泌内源性PS作 用的药物如沐舒坦，是否可为防治ARDS提供一种良好的 治疗选择？ 抗炎抗氧化药物治疗ALI/ARDS的理论基础 中国指南：全身和局部炎症反应是ALI/ARDS发生和发展的重要机制 。研究显示，血浆和肺泡灌洗液中炎症因子浓度升高与ARDS病死率呈 正相关。 欧美联
6、席会议共识：激活的炎症细胞会释放高活性的氧自由基代谢物 包括过氧化氢等。正常情况下机体自身具有抗氧化防御机制，可通过 抗氧化酶系统（如SOD）和小分子自由基清除剂（如Vit E）清除这些 氧自由基代谢物。但ARDS时，防御机制受损，肺和其他组织就会暴露 在氧化损害中。药物干预途径包括增强肺抗氧化防御功能（GSH ，N -乙酰半胱氨酸）和增加氧自由基清除剂（Vit E）。 因此，抗炎抗氧化成为ARDS的一种治疗手段。 急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006） Artigas A, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1332-1347
7、. 思考 思考：既然指南提及的丙半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸可通 过提高细胞内谷胱甘肽水平，依靠其氧化还原反应来清除 体内氧自由基，从而减轻肺损伤。那么同样被研究证实具 有抗炎抗氧化作用的药物如沐舒坦，是否可为防治ARDS 提供一种新型治疗选择？ 沐舒坦独有五大机制， 实现从肺泡到气管的全面保护 II型肺泡细胞分泌表面活性物质 （扫描电镜8300） 沐舒坦，直接针对ARDS药物治疗的2大作用靶点 Hohlfeld J, et al. Eur Respir J 1997;10:482491. Wauer RR, et al. Eur J Pediatr 1992;151:357-363. Wins
8、el K. Pneumologie 1992;46(9); 461-475 German Fraschini F, et al. Curr Ther Res 1988;43:734-742. 乙酰转移酶 花生四 烯 酸 磷脂酶 A2 O2NADPH NADPH 氧化酶 O2 H2O2 . OH OCl - - 白三烯 前 列 腺 素 血栓素 沐舒坦促进表面活性物质的合成与释放 提高胆碱提高胆碱- -磷脂酰转移磷脂酰转移 酶活性酶活性 赵云平，蒋耀光. 创伤外科杂志. 2001;3(2):145-7. 抑制巨噬细胞内磷脂酶抑制巨噬细胞内磷脂酶A A 的活性的活性 沐舒坦沐舒坦 PSPS合成合成
9、PSPS降解降解 表面活性物质表面活性物质 减少细胞因子及花生 四烯酸代谢物的生成. 乙 酰 转 移 酶 花 生 四 烯 酸 磷脂酶 A2 O2 NADPH NADPH 氧化酶 O2 H2O2 . OH OCl - - 白 三 烯 前 列 腺 素 血 栓 素 沐舒坦抗炎及抗氧化特性 沐舒坦 抑制磷脂酶A2 活化乙酰转移酶 直接清除氧自由基 抑制脂质过氧化 抗氧化 抗炎 沐舒坦促进PS合成和分泌 沐舒坦对肺泡II型上皮细胞的修复作用 肺组织电镜观察结果 高习文等. 中国抗感染化疗杂志 2004;4(3):172-174 氨溴索治疗组见肺泡II型上皮细胞内的板层 体空泡化较感染组减轻。肺泡表面的P
10、S层分 布较均匀，未见明显断裂。（400 000） 感染组可见肺泡II型上皮细胞内的板层体空 泡化，肺泡腔表面的PS层发生断裂或粗糙不 平，肺泡腔内可见脱落的晶格状的管髓体。 （200 000） 对照组可观察到肺泡II型上皮细胞内正常的 板层小体结构和即将向肺泡腔释放的管状髓 磷脂结构（70 000） 溴己新（Na 872）活性产物VIII（即沐舒坦） 对肺泡II型上皮的作用 Cerutti P, Kapanci Y. 方法：这项研究中，50只Wistar大鼠被分为5组，分别接受： A和B组：沐舒坦100mg，治疗3-6天。 C和D组：沐舒坦200mg，治疗3-6天。 T组：安慰剂。 观察项目
11、：治疗结束后1天处死实验鼠，将肺灌洗原位固定后 ，分别用光学和电子显微镜进行形态学检测分析。 Cerutti P, et al. Respiration 1979;37:241-251. 沐舒坦增加肺泡II型细胞及板层小体比率， 促进表面活性物质生成 研究显示，沐舒坦显著增加肺泡II型上皮细胞/肺泡组织的体积比率（ Vep2/VT），并显著增加板层小体/肺泡组织（VLB/VT）和板层小体/肺泡II 型上皮细胞比率（VLB/Vep2），促进表面活性物质的生成。 Vep2/VT VLB/Vep2 VLB/VT Cerutti P, et al. Respiration 1979;37:241- 2
12、51. 沐舒坦200mg治疗3天（C组）或6天（D组）与对照组（T组）的比较 沐舒坦抗炎抗氧化 研究目的：验证沐舒坦清除活性氧如过氧化氢（H2O2）、次氯酸（HCIO）、氢氧自由基 （OH）和超氧自由基（O2-），以及抑制自由基诱导的亚油酸过氧化反应的作用，证明 其抗氧化特性。 研究显示，沐舒坦具有广泛的抗氧化活性，能够有效清除次氯酸和降低氢氧自由基的产生，并能够 分解过氧化氢，防止脂质过氧化。这对于临床保护肺组织防止其氧化损伤具有重要意义。 沐舒坦有效清除活性氧，抑制脂质过氧化 Nowak D-Free Radical Biology Medicine 1994;16;517-522 沐舒坦
13、对ALI肺保护作用的研究 方法： 75例急性肺损伤病人随机分为常规治疗组(37例)和沐 舒坦治疗组(38例)，沐舒坦治疗组在常规治疗基础上 加用沐舒坦1g/d，静滴3d。 监测指标： 血液中的IL-6，IL-8和TNF-a水平 动脉血气分析 SIRS评分 两组患者ARDS的发病率和死亡率 赵中江，等。中国现代医学杂志2004；14（22):106-108 沐舒坦显著抑制炎症介质释放 治疗后的炎症介质浓度（ng/mL） 赵中江，等。中国现代医学杂志2004；14（22):106-108 常规治疗组，他告诉记者：三爱富连续两个涨停，江浙游资已经快人一步入主了节能环保股。从资金流向方面看，9月8日节
14、能环保板快有1.44亿资金流入，9月9日大跌时也有超过1.6亿的净流入，这表明敏感资金仍觉得节能环保板块是未挖掘完的金矿，还有炒作的价值。那么，在节能环保众多的概念板块中，哪些能够真正快速受益呢？曹扬表示：我个人看好高效环保发电和低碳概念板块，从国家政策扶持力度来看，整个节能环保板块未来都能走出很好的行情，但首先受益的可能是高效环保发电这一块。而长城证券新能源分析师周涛认为，从上半年基金选股的手法来看，合康变频、安泰科技、大洋电机等节能环保概念股都受到了基金的青睐，今年7月以来，节能环保板块的累计涨幅已经高达27.13%，这让潜伏在其中的基金受益匪浅。统计数据显示，共有21只在二季度被公募基金
15、重仓持有。9只股票基金持有流通股的比例超过了一成，三安光电、东方电气、荣信股份、安泰科技4只股票分别被13家、27家、14家、11家公募基金抱团持有。他认为，节能环保板块所包含股票众多，按行业分，可以分为工业节能、建筑节能、交通节能。工业节能方面有变频器，代表公司合康变频；余热余压锅炉，代表公司川润股份；工业用节能空调，代表公司盾安环境；无功补偿装置，代表公司荣信股份；建筑节能领域有合同能源管理，代表公司泰豪科技；建筑节能一体化软件设计商，代表公司赛为智能；交通节能领域有动力电池和充电站，动力电池方面建议关注杉杉股份和大洋电机。低碳概念包括巨化股份、三爱富、兴化股份等。高效环保发电其中包括：凯
16、迪电力、华光股份、烟台冰轮、科远股份、海陆重工等。周涛表示，当前A股市场上节能环保股票很多并不便宜，建议重点关注三爱富和大洋电机。重点公司大洋电机：是空调节能龙头，电动汽车产业链的最佳投资标的。公司中短期受益节能空调强制推行，传统业务业绩确定性高增长。公司目前市盈率27倍，未来三年业绩复合增速45%，合理估值35倍，建议买入。合康变频：进入高压变频器领域较早，是高压变频器国家标准的主要参与制定单位之一，今年上半年公司取得新增订单合同台数476台，同比增长97.5%。公司未来成长性获得机构的一致青睐，前十大流通股东基本仍由基金占据，且合计持股数较一季度增加了近五成。2、新一代信息技术：物联网云计
17、算高飞本周，以华胜天成、浪潮信息为代表的云计算概念股受到了市场的追捧，记者统计，本周云计算的18家公司平均涨幅超过10%，成为弱市中一道靓丽的风景。据了解，新一代信息产业将聚焦在下一代通信网络、物联网、三网融合、新型平板显示、高性能集成电路和高端软件等范畴。而物联网、三网融合等都并非单一产业，而是包含多个产业及核心技术在内的产业集群，这意味着其中某项核心技术一旦取得突破，都将牵一发而动全身。IDC预计2010年将是云端运算服务元年，认为云计算的增长速度将是传统IT行业增长率的6倍，未来5年云端服务的平均年增长率可望达到26%。在国内，云计算与物联网一道被列为将会给人们的生活带来变革，甚至会改变生活、生产方式的新技术。从去年开始，物联网这个名词正式走入我们的视线。长江证券分析师马先文指出，无线网络及系统平台搭建完成之后，再进行物品的信息存储体和传感设备的安装
